Een onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van MC2 TCR T cellen bij patiënten met een gevorderd stadium van melanoom of hoofd/hals kanker

Klinische studies hebben een gunstig effect van T cellen in melanomen en andere
soorten tumoren bewezen. Niet-reactieve T cellen kunnen door middel van T cel
receptor (TCR) overdracht tumorreactiviteit ontwikkelen. Om de effectiviteit
van deze immunotherapie verbeteren en de kans op bijwerkingen te verkleinen
hebben we: (i) een specifieke TCR gericht tegen een veilig doelwit (MAGE-C2,
dat alleen aanwezig is op kanker cellen) uit een patiënt geïsoleerd en (ii) een
methode ontwikkeld om optimaal fitte T cellen te maken.
In deze fase I/IIa studie zullen we de haalbaarheid, de veiligheid en de
effectiviteit van MAGE-C2 TCR T celherapie bij patiënten met een gevorderd
(oog) melanoom of kanker van het hoofd/hals gebied onderzoeken. Door
behandeling met MAGE-C2 TCR T cellen wordt een levenslange bescherming tegen
maligniteiten beoogd, zonder dat dit leidt tot schade aan gezonde weefsels. Het
doel is om in de toekomst behandeling met MAGE-C2 TCR T cellen in te zetten als
curatieve therapie bij zowel MAGE-C2 positieve solide als hematologische
tumoren.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516922-70-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Met deze studie willen we de veiligheid en effectiviteit van MAGE-C2 TCR T
cellen aantonen bij patiënten met een gevorderd (oog) melanoom of kanker van
het hoofd/hals gebied onderzoeken
Daarnaast zal de toxiciteit volgens CTCAE versie 5.0 (inclusief het ontwikkelen
van cytokines) en de respons op basis van RECIST 1.1 worden gedocumenteerd.
Het bepalen van de effectiviteit van het induceren van tumor specifieke
T-cel-immuniteit van MAGE-C2 TCR T cellen in het perifere bloedmonsters en,
indien mogelijk, tumorbiopten te meten op verschillende tijdstippen na de
adoptieve overdracht.

Het betreft een fase I/II studie.
HLA-A2-positieve patiënten zullen een leukaferese ondergaan om T-cellen te
verkrijgen voor transductie met een MAGE-C2 specifieke TCR (TCR16).
Patiënten krijgen voorbehandeling met epigenetische medicijnen om de MAGCE-C2
expressie in de tumor te verhogen die bestaat uit 5-azacitidine (75 mg/m2/dag
sc x 7 dagen) en valpoine zuur (50 mg/kg/dag po x 7 dagen).
In een fase I/II studie opzet krijgen de patiënten eenmalig een intraveneuze
toediening met MAGE-C2 TCR T cellen.
Het fase I deel start met een versnelde dosis escalatie (1 patiënt per dosis
niveau, zijnde 5x10e7, 5x10e8, 5x10e9, 1x10e10 en totaal aantal gekweekte
(1-5x10e10) MAGE-C2 TCR T cellen). Bij 1 DLT op een bepaald dosis niveau gaat
de studie verder als een conventionele 3x3 fase I studie met semilogaritmische
dosis escalatie tot de hoogste dosis of MTD is bepaald. Fase II, simon-2 stage
opzet, start met 6 patiënten op MTD (of hoogste dosis) en wordt bij 1 of meer
klinische responsen uitgebreid met 6 extra patiënten.
Een volledige beoordeling van de evalueerbare laesies zal 8 en 12 weken na
celinfusie worden uitgevoerd en elke 3 maanden daarna, om de respons volgens
RECIST te bepalen.
Bij de eerste gedocumenteerde respons en/of in het geval van (bewezen)
progressie na de behandeling worden nogmaals tumorbiopten afgenomen voor
onderzoeksvraagstellingen.

De patiënten ondergaan leukaferese om autologe T-cellen te isoleren. Deze T-cellen worden getransduceerd met een retrovirale vector die codeert voor de MAGE-C2 TCR16 en vervolgens worden ze vermeerderd in een ex vivo cultuur Na voorbehandeling met epigenetische medicijnen, zullen patiënten de autologe TCR getransduceerde T-cellen ontvangen.

Belasting van de behandeling:
- poliebezoeken, onderzoeken, bloedafnames, leukaferese, epigenetische
medicatie en ziekenhuisopname voor de MC2 TCR T celinfusie.

Mogelijke bijwerkingen:
- Epigenetische medicijnen: algemene voorbijgaande en behandelbare bijwerkingen.
- MAGE-C2 TCR T cellen: omdat MAGE-C2 alleen op tumor cellen voorkomt en niet
op normale cellen is de kans op zogenaamde 'on target'toxiciteit gering;
- De MAGE-C2-specifieke TCR (TCR16) heeft een stringent bindings motief,
waardoor de kans op zogenaamde 'off-target' toxiciteit ook gering is.
Mochten er zich toch MAGE-C2 TCR T cel gerelateerde toxiciteten voordoen, zoals
b.v. een cytokine release syndroon, dan zijn deze verschijnselen behandelbaar
(corticosteroien, tocilizumab, alemtuzumab).
Het feit dat deze (uitbehandelde) patienten een kans hebben op een response op
de MAGE-C2 TCR T cel behandeling, rechtvaardigt de last en mogelijke toxiciteit