Elektrofysiologisch gestuurde stereotactische ablatieve radiotherapie voor oncontroleerbare ventriculaire tachycardie

1.1 Ventricular tachycardie: groeiend hedendaags probleem
Ventriculaire tachycardie (VT) worden als een medisch noodgeval beschouwd en
moeten onmiddellijk worden getermineerd. VT treedt meestal op bij patiënten met
een myocardiaal fibrose (z.g. substraat) welke ontstaat door een
myocardinfarct of bij een niet-ischemische cardiomyopathieën. Bij patiënten met
een hoog risico op VT of die een levensbedreigende VT hebben overleefd, wordt
een implanteerbaar cardioverter defibrillator (ICD) apparaat aanbevolen. De
beschikbaarheid van ICD's heeft geresulteerd in een duidelijke verandering in
de overleving van patiënten met VTs. Patiënten die voorheen plotse hartdood
zouden hebben gehad, overleven dat nu om recidiverende VTs en daarmee
ICD-schokken te ervaren. Binnen een jaar na implantatie krijgt ongeveer 40% van
de patiënten terechte ICD-therapie. Dit, samen met een toenemend gebruik van
ICD's (in Nederland> 30000 ICD-ontvangers + ongeveer 4000 nieuwe implantaten /
jaar) heeft geresulteerd in een toenemende frequentie van de totale ICD
schokken.

ICD-therapie wordt beschouwd als een adverse event en is helaas een groeiend
probleem door bovenstaande redenen. Hoewel ICD-therapie levensreddend kan zijn,
kan het VT*s niet worden voorkomen. Patiënten met zeer frequente VT*s lopen een
verhoogd risico op recidiverende ICD-schokken, progressief hartfalen en
overlijden. Daarnaast resulteert het voor
1- Frequente heropname van CCU en IC
2- Psychologische morbiditeit (PTSS)

3- Bewustzijnsverlies met daarbij het risico op ernstig letsel vóór VT wordt
beëindigd door het ICD

Deze bijwerkingen hebben naast dramatische gevolgen voor de patiënt en het
gezin, hoge impact op de kosten van het gezondheidszorgsysteem. Er zijn
klinische VT-presentaties die gepaard gaan met bijzonder hoge morbiditeit en
een hoog risico op (plotse) hartdood, ondanks de ICD-therapie.
1- Elektrische stormen (gedefinieerd als >=3 ICD-schokken binnen 24 uur).
2- VT's die een recidiverend (pre) syncope veroorzaken ondanks effectieve
beëindiging door anti tachy pacing (ATP)- of ICD-schokken.
3- Recidiverende VT (hoge VT-burdon) leidend tot progressief hartfalen
4- Symptomatische, recidiverende VTs die onder de detectiegrens van de ICD
zitten, en daarmee niet getermineerd kan worden door een ICD therapie.

Met name aritmiepresentaties 3 en 4 kunnen patiënten met hartfalen, een *left
ventricular assist device* (LVAD) -implantatie als *destination therapy*
uitsluiten, omdat de rechterventrikel niet door een LVAD wordt ondersteund.

Ondanks een escalated antiarrhythmic drug (AAD) therapie en geavanceerde
katheterablatie-technologie, zal tot 50% van de patiënten terugkerende VTs
ervaren. Nieuwe geneesmiddelen zijn niet beschikbaar en de huidige
kathetertechnologieën hebben belangrijke en algemeen erkende beperkingen:
1- Met name om diepe intramurale aritmogene substraten te bereiken
2- Gebieden te bereiken die worden beschermd door geïsoleerd vet of
calcificatie.

Ondanks de beschikbaarheid van state-of-the-art technologie en een zeer ervaren
operateur in tertiaire doorverwijzingscentra faalt de katheterablatie in
behandeling van de VT*s die een levensbedreigende elektrische storm veroorzaken
bij 9-12% van de patiënten. Procedureel falen heeft belangrijke prognostische
implicaties tijdens korte-termijn follow-up: plotselinge dood treedt op binnen
40% binnen 3 maanden ondanks de ICD, en elektrische storm, komt in bijna alle
patiënten terug.

Voor deze patiënten zijn er dringend therapeutische opties nodig om het
substraat te elimineren die d.m.v. huidige state of the art katheterablatie
niet behandeld kan worden.
*
1.2 Nieuwe behandeloptie voor *uitbehandelde* patiënten

Niet-invasieve cardiale bestraling, zogenaamd *single-fraction stereotactic
body radiotherapy* (SBRT), is onlangs gerapporteerd als een veelbelovende
behandelingsmethode om het substraat van VT*s te behandelen bij patiënten met
structurele hartaandoeningen en falen van medicatie en/of ablatie. In 3 series
van twee centra, in totaal 31 patiënten, kon de VT-burdon aanzienlijk worden
verminderd bij de meerderheid van de patiënten met een redelijk
veiligheidsprofiel. ENCORE-VT trial liet een "graad 3 pericarditis" zien,
mogelijk als bijwerking van de therapie, andere studies lieten dit niet zien.

Het belangrijkste voordeel van SBRT is de toepasbaarheid om VT-substraten te
bereiken die niet bereikbaar zijn middels huidige kathetertechnologieën. Daarom
moeten we dit, patiënten die geen alternatief therapeutische optie hebben,
ontnemen.

1.3 Het belang van de nauwkeurigheid en precisie van SBRT en beperkingen van
eerdere studies

Ondanks veelbelovende eerste resultaten, had een aanzienlijk aantal behandelde
patiënten nog steeds VT-recidief en stierf 16% van deze ernstig zieke
patiënten. Het is onduidelijk of er een langdurig effect van
bestralingstherapie ontbreekt of dat de toegepaste technologie onnauwkeurig is.
Verslechtering van de cardiale status kan te wijten zijn aan ziekteprogressie
of late nevenschade aan aangrenzende gezonde hartspierweefsel. De methode heeft
een groot potentieel, maar naast een beter begrip van de biologische effecten,
is het belangrijk dat de nauwkeurigheid en precisie verbeterd worden.

Een grote voordeel van SBRT is dat een behandeling van een afgebakend volume
van weefsel mogelijk is zonder daarbij schade aan te richten aan de omliggende
weefsel. Voor de werkzaamheid en veiligheid van stereotactic arrhythmia radio
ablation (STAR) zijn de volgende eisen nodig:
1- Nauwkeurige definitie van het VT substraat
a. Juiste identificatie van substraat
b. Afgrenzing en registratie van substraat(imaging en elektro anatomisch
mapping data gecombineerd en correct geregistreerd)
2- Optimale tracking van de stralingsbundel om het bewegende doelvolume te
volgen tijdens de ademhalings- en hartcyclus (precisie van de methode)

De gepubliceerde methoden om het doelvolume te bepalen, zijn gebaseerd op
electrocardiographic imaging (ECGi). ECGi maakt gebruik van meerdere perifere
elektrogrammen om epicardiale depolarisatie te projecteren op het CT-afgeleide
oppervlak van de ventrikels. Deze methode kent belangrijke beperkingen:
• Een substraat met een epicardiale exits is alleen te identificeren tijdens
VT. Tot 35% van de patiënten zijn VTs echter helemaal niet induceerbaar tijdens
een niet-invasieve stimulatie. Bovendien als een VT wordt geïnduceerd, zijn de
meeste van deze VT's helemaal niet klinisch relevant.
• Recente studie waarbij ze intraoperatieve gelijktijdige endo en epicardiale
mapping hebben uitgevoerd tijdens VT bij post-MI-patiënten is gebleken dat de
epicardiale uitgangslocatie tijdens VT en het kritieke deel van het litteken,
verantwoordelijk voor het onderhouden van de VT, ruimtelijk verder gelegen zijn
(gemiddelde afstand 3,4 cm). Alleen van uitgaand van de exit locatie is dus
onvoldoende nauwkeurig.

14 LUMC

1.4.1 Patiëntenpopulatie
Afdeling cardiologie van het LUMC is een nationaal en internationaal tertiair
doorverwijzing centrum voor ablatie of complexe VT bij structurele
hartaandoeningen. Het VT-programma van het LUMC is het grootste in Nederland en
een van de 5 grootste in Europa. Als laatste redmiddel instituut worden we
blootgesteld (in tegenstelling tot andere instellingen) met een groot aantal
patiënten die momenteel geen andere behandelingsoptie hebben om VT te
controleren. Het is belangrijk om nieuwe technologieën toe te passen en verder
te ontwikkelen om VT-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit in een groeiende
patiëntenpopulatie te verkleinen.

1.4.2 Technische vereisten
Nauwkeurige afbakening van een goed gedefinieerd substraat volume en zeer
gerichte radiotherapie maakt het mogelijk de werkzaamheid van de nieuwe
behandeling beter te bepalen en te verbeteren. Wij in het LUMC hebben een
methode ontwikkeld voor real-time registratie van elektro-anatomische
mappinggegevens (gouden standaard om de VT-substraat te identificeren) en
cardiale beeldvorming (CT en CE-CMR). Daarmee kunnen we het VT-substraat
nauwkeurig definiëren, afbakenen en registreren met een registratiefout of
<0.3cm!. De vereiste kennis en technologieën om STAR toe te passen met een
hogere nauwkeurigheid dan eerder beschreven onderzoeken zijn beschikbaar in het
LUMC en we hebben met succes de eerste twee "uitbehandelde" -patiënt in Leiden
behandeld.

Samenvatting
Het is dringend nodig om de klinische efficiëntie en veiligheid van een STAR
therapie bij een nauwkeurig afgebakend VT substraat welke niet toegankelijk is
door de huidige state of the art katheter ablatie technieken in het LUMC om
verschillende redenen:
(1) Het aantal patiënten dat zich met VT presenteert en zonder enige andere
behandelingsoptie om deze VT's te behandelen neemt toe.
(2) Voor een sub selectie van patiënten zonder therapeutische mogelijkheden
meer middels huidige state of the art kathetertechnologieën, is een hoge
noodzaak voor een alternatieve therapie van de VTs.
(3) SBRT is een bestaande behandelingsmethode die de potentie heeft om
VT-substraten te bereiken die niet toegankelijk zijn voor huidige katheter
technologieën. De acute toxiciteit is erg laag. De therapie moet daarom niet
worden ontnomen bij patiënten die geen andere therapeutische optie hebben.
(4) De kennis en technologie die vereist is om SBRT met hoge nauwkeurigheid en
precisie toe te passen is al reeds beschikbaar en kan verder worden verbeterd.
(5) Het risicoprofiel is laag aangezien deze patiënten een beperkte
levensverwachting hebben vanwege de onderliggende ziekte en comorbiditeiten.
Daarmee is het onwaarschijnlijk is dat zij mogelijke late cardiale toxiciteit
zullen ervaren.
(6) De klinische werkzaamheid bij deze sub selectie van patiënten en de tijd
tot het effect moeten worden geëvalueerd voor optimale selectie van de
patiënten in de toekomst

Het evalueren van de klinische werkzaamheid en bijwerkingen van SBRT therapie.
In het specifiek SBRT van het elektro-anatomische aritmiesubstraat welke niet
toegankelijk is door de huidige state of the art katheterablation technieken,
bij zeer symptomatische patiënten met antiarrhythmica ongevoelige ventriculaire
tachycardie.

Secundair doel:
Om de werkzaamheid en de time-to-effect van SBRT te evalueren.
De formatie en duur van de ontstekingsreactie van het VT-substraat locatie door
SRBT.

Het betreft een single-center (Fase IIA) pre-postinterventie, enkelarm (12
patiënten) pilotstudie. Daarbij wordt gebruik gemaakt van van real-time
integratie van elektro-anatomische mappinggegevens met cardiale beeldvorming
(inclusief cardiale CT). Het geïdentificeerde volume zal worden bestraald door
precieze stereotactische radiotherapie. Het onderzoek is opgezet om de
effectiviteit en veiligheid van deze nieuwe behandelingsoptie te definiëren.

Volgens ons standaard klinisch protocol voor het in kaart brengen en ablatie
van complexe litteken gerelateerde VTs worden een aantal onderzoeken verricht.
Daaronder valt o.a. (contrast) echo (rechter en linker ventrikelfunctie,
valvulaire ziekte, intracardiale trombus), CE-MRI en / of CT en coronair
angiogram indien nodig, allen voorafgaand aan de katheterablatie, gevolgd door
real-time beeldintegratie met elektro-anatomische mappinggegevens tijdens de
klinisch geïndiceerde procedure. Indien vastgesteld wordt dat de aritmogene
substraat ontoegankelijk is voor katheterablatie, wordt post-procedureel de
informatie uit de 3D mapping systeem geëxtraheerd en verwerkt.

De duur van het STAR onderzoek als een *bailout* procedure begint pas na het
tekenen van de informed consent. Ter beoordeling van veiligheidseindpunten
wordt een longfunctietest verricht. Verder krijg patiënt een contrast houdend
4D-CT-scan ten behoeve de radiotherapie. De stralingsoncoloog en de
cardioloog-elektrofysioloog zullen in nauwe samenwerkingsverband het doelgebied
voor behandeling afbakenen. De radiotherapiebehandeling zal worden gepland als
onderdeel van klinische ziekenhuisopname. Na de behandeling met radiotherapie
zullen patiënten gedurende ten minste 24 uur worden geobserveerd met
telemetriebewaking. Daarna krijgt de patiënt een poliklinisch follow-up voor de
primaire en secundaire eindpunten voor effectiviteit en veiligheid. De
evaluatie omvat anamnese, lichamelijk onderzoek, ECG en het uitlezen van de
ICD. Voor veiligheidseindpunten zullen bloedmonsters (NT-pro BNP) en
transthoracale echo worden uitgevoerd na 3, 6 en 12 maanden follow-up en een
longfunctietest na 3 en 12 maanden. Ter beoordeling van de inflammatie proces
zal een F18-FDG-PET/CT verricht worden op 2 weken en 6 maanden. Verder krijgt
patient een elektro fysiologisch onderzoek en mapping van het behandeld volume
gedurende een klinisch opname na 6 maanden. Dit om de effectiviteit van de
behandeling te beoordelen.

De eindpunten worden na één jaar vastgelegd. De follow-up zal daarna volgens
zorgstandaard worden voortgezet, met minimaal een ICD-uitlezing om de zes
maanden en jaarlijkse klinische evaluatie.

Patiënten worden behandeld met een enkele dosis van 25 Gy die specifiek gericht is op het deel van het geïdentificeerde VT-substraat (bron van ritmestoornis)

Mogelijke nadelen van meedoen aan het onderzoek kunnen zijn:
- De mogelijke nadelige effecten die gerelateerd zijn aan de nieuwe behandeling
op zowel de korte als de lange termijn (na 10-15 jaar)
- Mogelijke ongemakken van de metingen
- Onverwachte nevenbevindingen ten aanzien van de gezondheid die kunnen worden
ontdekt bij de aanvullende onderzoeken.
- Patient is extra tijd kwijt bent
- patient zal extra onderzoeken ondergaan
- patient zal rondom de behandeling ten minste 24 uur wordt opgenomen