Fase I-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige effectiviteit van immunomodulerende deeltjes voor de eerste keer in mensen te testen

In het snel evoluerende behandelingslandschap van geavanceerde solide tumoren
hebben immunotherapeutische benaderingen een revolutie teweeggebracht in de
kankerzorg voor patiënten. Ondanks deze vooruitgang is er een onverminderde
behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe immunotherapeutische
behandelingsmodaliteiten die op een zeer gerichte manier een effectieve anti-
tumor immuunrespons kunnen orkestreren, terwijl immunosuppressieve kenmerken
van de tumor micro-omgeving worden omzeild.
In deze proef onderzoeken we een nieuwe klasse van immunomodulerende
nanogeneesmiddelen: PLGA-nanodeeltjes geladen met tumorantigeen
NY-ESO-1-peptiden in combinatie met de onveranderlijke Natural Killer T (iNKT)
-celactivator IMM60. PLGA-nanodeeltjes
Biologisch afbreekbare PLGA-nanodeeltjes fungeren als een afleverplatform voor
immunomodulatoren en tumorantigenen om een specifieke antitumorale
immuunrespons te induceren. PLGA heeft minimale (systemische) toxiciteit en
wordt in verschillende medicijndragende platforms gebruikt als
inkapselingsmiddel. Opname van het nanodeeltje door dendritische cellen (DC) en
daaropvolgende langdurige presentatie van PLGA-ingekapselde peptiden op Major
Histocompatibility Complex (MHC) klasse I en II moleculen zijn in staat om
functionele en tumor-antigeen-specifieke CD8 + en cluster van differentiatie
(CD) te genereren 4+ T- celreacties in preklinische onderzoeken.
NY-ESO-1
NY-ESO-1 is een kanker-testis-antigeen dat tot expressie wordt gebracht tijdens
embryogenese en in de testis, een immuun bevoorrechte plaats. Bovendien wordt
NY-ESO-1-expressie waargenomen bij verschillende gevorderde kankers: long
(2-32%), melanoom (40%), blaas (32-35%), prostaat (38%), ovarium (30%),
slokdarm (24-33%) en maagkanker (8-12%). Klinische onderzoeken hebben de
veiligheid en verdraagbaarheid aangetoond van Good Manufacturing Practices
(GMP) -waardige NY- ESO-1-peptiden bij patiënten met kanker. Door gepubliceerde
NY-ESO-1-epitopen en hun respectieve allelen voor humaan leukocytenantigeen
(HLA) te bestuderen met behulp van een kankerantigene peptidedatabase, hebben
we twee lange peptiden van 27 aminozuren en één kort peptide van 9 aminozuren
gedefinieerd voor inkapseling van nanodeeltjes (85-111) , 117-143 en 157-165).
In combinatie kunnen alle drie de peptiden meer dan 80% van de Europese
bevolking dekken voor zowel klasse I als klasse II HLA-allelen. Toediening van
NY-ESO-1-specifieke peptiden leidt tot antigeen-specifieke T-celreacties tegen
NY-ESO-1- positieve tumoren. De peptiden die in de huidige studie zouden worden
onderzocht, werden geselecteerd op basis van hun eerder gepubliceerde
immunogeniciteit (d.w.z. het vermogen om T-celreacties te induceren).
iNKT celactivator ThrCer6
iNKT-cellen herkennen glycolipidemoleculen gepresenteerd met CD1d-moleculen op
DC's via hun invariante T-celreceptor (TCR). DC's worden beschouwd als de meest
krachtige antigeenpresenterende cellen (APC's) van het immuunsysteem en
induceren antigeenspecifieke cytotoxische (CD8 +) T-celreacties op
tumorantigenen. Na CD1d-afhankelijke interactie met DC's zullen iNKT- cellen
worden gestimuleerd om pro-inflammatoire cytokines uit te scheiden (bijv.
Interferon [IFN] -* en interleukine [IL] -12). Bovendien leidt
CD40-CD40-ligand (CD40L) -gemedieerde interactie tussen DC's en iNKT-cellen
tijdens glycolipidepresentatie tot DC-rijping, aangetoond door de opregulatie
van co-stimulerende moleculen.
αGalCer bestaat uit een galactose die via een α-koppeling is verbonden met een
ceramidegroep. Eenmaal gepresenteerd met CD1d op antigeenpresenterende cellen,
functioneert het als een krachtige activator van iNKT-cellen. ThrCer6 is een
door alpha- Galactosylceramide (αGalCer) afgeleide iNKT-celactivator die een
superieur iNKT-celactiveringsprofiel heeft in vergelijking met αGalCer in vitro
en in vivo. In tegenstelling tot αGalCer, is het niet onderhevig aan
glycosidase-gemedieerde afbraak. Inductie van antigeenspecifieke CD8 +
T-celreacties bij lagere concentraties ThrCer6 dan αGalCer werd waargenomen bij
muizen vanwege een langdurige biologische beschikbaarheid. ThrCer6 behield het
vermogen om DC-rijping in vivo te induceren in dezelfde mate als αGalCer.
Bovendien omvatten door iNKT-cellen gemedieerde antitumoreffecten IFN-*-
afhankelijke Natural Killer (NK) - celreacties, rijping van DC's, uitbreiding
van antigeen-specifieke CD8 + T-celreacties, remming van metastatisch gedrag en
verbeterde overleving in muismodellen van kanker.
Co-inkapseling in nanodeeltjes: iNKT-celactivator en tumorantigeen
Preklinische studies bij muizenkankermodellen toonden αGalCer /
CD1d-afhankelijke superioriteit van nanodeeltjes die αGalCer + Ovalbumin (OVA)
co-inkapselden in termen van CD8 + -specifieke T-celinductie in vergelijking
met nanodeeltjes met OVA gecombineerd met nanodeeltjes met αGalCer of oplosbare
αGalCer. Deze bevindingen lijken onafhankelijk van de hulp van CD4 + T-cellen.
Co-inkapseling van een krachtige iNKT-celactivator zoals αGalCer of ThrCer6,
met een tumorantigeen, zoals NY-ESO-1, kan resulteren in detecteerbare
cytotoxische T-lymfocyten (CTL) -reacties tegen het respectieve antigeen. Met
dit in gedachten werden in vitro experimenten uitgevoerd met mononucleaire
cellen in perifeer bloed om eerst de haalbaarheid van co-inkapseling te
beoordelen. Deze experimenten toonden de haalbaarheid aan van het inkapselen
van drie NY-ESO-1-peptiden (dezelfde te gebruiken peptiden)

De belangrijkste doelstellingen van deze proef zijn:
- Om de veiligheid en verdraagbaarheid te bepalen van toenemende dosissen
PRECIOUS-01 na intraveneuze (i.v.) toediening bij proefpersonen met solide
tumoren;
- Om het effect van toenemende dosissen PRECIOUS-01 op de samenstelling en
ruimtelijke heterogeniteit van immuuncellen direct in de tumor te beoordelen
De secundaire doelstellingen van deze proef zijn:
- Bepalen van de Aanbevolen Fase 2-dosis (RP2D) van PRECIOUS-01 voor een
volgende Fase II-studie. - Om immunologische reacties te beoordelen tijdens en
na therapie met PRECIOUS-01 in bloed.
Het verkennende doel van deze proef is:
- Om de klinische uitkomst van PRECIOUS-01 te evalueren met behulp van Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
Verdere verkennende doelstellingen zullen worden bepaald op basis van
resultaten van lopende preklinische onderzoeken.

Dit is een open-label, fase I eerste-in-de-mens dosis-escalatiestudie om de
veiligheid en verdraagbaarheid van toenemende dosissen intraveneus PRECIOUS-01,
bij proefpersonen met solide tumoren te onderzoeken. In aanmerking komende
proefpersonen krijgen drie i.v. infusies van PRECIOUS-01 met een interval van 3
weken in drie dosisbepalende cohorten (laag: 0,4 mg / kg, gemiddeld: 0,8 mg /
kg en hoog: 1,6 mg / kg vaste dosissen). Proefpersonen worden gecontroleerd op
veiligheid en het optreden van dosisbeperkende toxiciteit (DLT's). Het is de
bedoeling om een 3 + 3-ontwerp volgen voor de stappen voor dosisverhoging. Per
cohort worden achtereenvolgens drie proefpersonen geïncludeerd. Als de maximaal
getolereerde dosis (MTD) niet wordt bereikt in de geplande
dosisescalatiecohorten, zal de RP2D gebaseerd zijn op de waargenomen veiligheid
en immuunmodulerende activiteit als farmacodynamische parameter die de RP2D
ondersteunt. De steekproefomvang is gebaseerd op de bepaling van de MTD / RP2D.
Om voldoende informatie te verzamelen over veranderingen in immuungerelateerde
parameters als uitlezing voor de farmacodynamiek van de deeltjes (bijv.
NY-ESO-1-specifieke CD8 + T- cellen, iNKT-celactivering en
NY-ESO-1-antilichaamreacties in serum), is gepland om de twee hoogste
doseringscohorten uit te breiden tot in totaal zes proefpersonen.
Op basis van de verzamelde gegevens tijdens het onderzoek en geen waargenomen
toxiciteit in cohort 2 na drie proefpersonen voor DLT-observatie, mogen er geen
verdere proefpersonen bij dat dosisniveau worden geïncludeerd. In plaats
daarvan zou cohort 3 beginnen. Als er geen toxiciteit wordt waargenomen bij de
zes geplande proefpersonen in cohort 3 en op basis van de aanbeveling van de
Dose Steering Board (DSB), kunnen drie extra proefpersonen worden geïncludeerd
bij het hoge doseringsniveau voor in totaal negen proefpersonen. Als een
toxiciteit wordt waargenomen bij de eerste zes proefpersonen van cohort 3,
worden drie proefpersonen geïncludeerd in cohort 2 (voor in totaal zes
proefpersonen op dat dosisniveau). Het totale aantal proefpersonen verandert
niet.
De startdosis is 10% van het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) in de
toxicologische studie. Dosissen zullen worden geëscaleerd na beoordeling van de
veiligheidsgegevens van het vorige cohort door een DSB na voltooiing van de
DLT- observatieperiode. Er zullen vooraf gedefinieerde DLT-criteria worden
gebruikt.

RECIOUS-01 zal i.v. driemaal met tussenpozen van drie weken (dag 1, dag 22 en dag 43) worden toegediend. Doseringen worden als volgt gespecificeerd: laag (0,4 mg / kg PRECIOUS-01), gemiddeld (0,8 mg / kg PRECIOUS-01) en hoog (1,6 mg / kg PRECIOUS-01). PRECIOUS-01 wordt toegediend in een vaste dosering (gebaseerd op een gemiddeld lichaamsgewicht van 70 kg).

Risico's
PRECIOUS-01 is nog niet aan patiënten gegeven, daarom zijn bijwerkingen van
PRECIOUS-01 niet bekend. Het deeltje heeft een laag potentieel risico om
allergische reacties te veroorzaken. Mogelijke bijwerkingen geassocieerd met
een allergische reactie kunnen koorts, koude rillingen, hoofdpijn, zwakte,
misselijkheid, braken, diarree, lage bloeddruk, ademhalingssymptomen en
huiduitslag omvatten. Bovendien, aangezien het werkingsmechanisme van
PRECIOUS-01 potentiële stimulering van de immuunrespons omvat, is er een
waarschijnlijkheid van immuungerelateerde bijwerkingen. Over het algemeen zijn
dergelijke bijwerkingen waargenomen na specifieke blokkering van remmende
receptoren die tot expressie worden gebr.
acht op T-cellen (bijv. Geprogrammeerd celdoodeiwit 1 [PD-1]) in plaats van na
inductie van tumorspecifieke immuunreacties. Als PRECIOUS-01 een bijzonder
sterke T-cel-immuunreactie opwekt bij enkele proefpersonen die aanleg hebben om
auto-immuniteit te ontwikkelen, kunnen desondanks immuungerelateerde
bijwerkingen worden waargenomen.
In preklinische onderzoeken geregistreerde toxicologische bevindingen omvatten
hepatocellulaire necrose, vasculaire / perivasculaire mononucleaire
celinfiltratie en trombose, allemaal gedeeltelijk hersteld. De hepatocellulaire
necrose correleerde met een stijging van de alanineaminotransferase (ALT) en
aspartaataminotransferase (AST) -spiegels. Om de trombo-embolische risico's die
werden waargenomen in preklinische studies met PRECIOUS-01 te verminderen,
werden proefpersonen met actieve trombo-embolische voorvallen waarvoor
anticoagulatie nodig was, uitgesloten van de studie. Bovendien zullen alle
proefpersonen nauwlettend worden gecontroleerd op deze bijbehorende
laboratoriumparameters op dag 1, 7 en 14 van cyclus 1 en op dag 1 en 7 tijdens
cyclus 2 en 3. Indien nodig zal de monitoringfrequentie voor deze veranderingen
op passende wijze worden aangepast tijdens het parcours per onderwerp.
De toxicologische resultaten suggereren ook een toename van de productie van
IFN-γ en TNF-α, die mogelijk kan worden geassocieerd met koorts, koude
rillingen, duizeligheid en beenmergtoxiciteit. De niveaus van IFN-γ en TNF-α
zullen zorgvuldig worden gecontroleerd zoals beschreven in het
beoordelingsschema.
Toediening van PRECIOUS-01 ging gepaard met een lager aantal witte bloedcellen
en bloedplaatjes, verhoogde massa rode bloedcellen, reticulocyten en
circulerende enzymspiegels. Deze waren volledig herstelbaar.
Naast mogelijke risico's in verband met toediening van PRECIOUS-01, zijn er ook
procedurele risico's in verband met bloedafname, andere mogelijke subcutane
injecties en diagnostische procedures. Bloedmonsters en subcutane injecties
kunnen pijn, bloeding, blauwe plekken en / of infecties veroorzaken op de
plaats van het inbrengen van de canule. Zeldzame complicaties als gevolg van
bloedafname zijn syncope, tromboflebitis en accidentele puncties van een
slagader of zenuw.

Voordelen
Dit is de eerste klinische proef met PRECIOUS-01. Het primaire doel van deze
studie is het verkrijgen van gegevens over veiligheid en verdraagbaarheid
wanneer PRECIOUS-01 wordt toegediend aan proefpersonen met solide tumoren.
Naast het minimale risico met PRECIOUS-01 (zie IB), wijst preklinische ervaring
met de stof op een potentieel voordeel dat kan worden verwacht in termen van
een immuunrespons tegen de tumor die tot een gunstig klinisch resultaat kan
leiden.
De veiligheids- en werkzaamheidsgegevens, samen met de immunologische gegevens
die uit deze studie zijn verkregen, zullen helpen bij het vaststellen van het
behandelingsregime en een aanbevolen fase II-dosis (RP2D) die de basis kan
vormen voor een aanbevolen dosis die geschikt is voor volgende klinische
onderzoeken.

Baten-risicoverhouding
De verwachte risico's, gebaseerd op de niet-klinische ervaring met PRECIOUS-01,
zullen naar verwachting beheersbaar zijn. Het belang van de doelstelling van
deze proef wordt geacht op te wegen tegen de risico's en lasten voor de
proefpersonen. Er worden maatregelen genomen om lasten en risico's voor
proefpersonen tot een minimum te beperken. De proefpersonen zullen nauwlettend
worden gecontroleerd op het optreden van significante Adverse Events en de
behandeling zal alleen worden voortgezet als dit als veilig en passend wordt
beschouwd. De baten / risicobeoordeling is gunstig en rechtvaardigt de geplande
proef.