Een open-label, multicentrisch, vervolgonderzoek naar AG-348 bij volwassen proefpersonen met pyruvaatkinasedeficiëntie die eerder aan onderzoeken met AG-348 hebben deelgenomen

Mitapivatsulfaat is een oraal beschikbare, krachtige, breed-spectrum activator
van PKR met aangetoonde activiteit tegen zowel WT- en mPKR-enzymen in vitro.
Mitapivatsulfaat werkt door rechtstreeks aan het PKR-tetrameer te binden en de
affiniteit voor PEP allosterisch te verbeteren. Farmacologische studies hebben
de potentie van Mitapivatsulfaat aangetoond in het activeren van wide-type (WT)
PKR-enzymactiviteit en het moduleren van ATP en 2,3 DPG-niveaus bij gezonde
volwassen proefpersonen. Van Mitapivatsulfaat is ook aangetoond dat het
aanvaardbare absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME)- en
toxicologieprofielen heeft. Behandeling met Mitapivat-sulfaat heeft de potentie
om de onderliggende pathologie van PK-deficiëntie te corrigeren door PKR te
activeren en metabole veranderingen te induceren, leidend tot verhoogde
glycolytische route-activiteit bij rode bloedcellen en een klinisch voordeel te
bieden aan patiënten met PK-deficiëntie.
(zie IB sectie 2.2)

Primair:
- Het evalueren van de langetermijnveiligheid en -verdraagbaarheid van AG-348

Secundair:
- Het evalueren van de langetermijneffectiviteit van AG-348
- Het evalueren van de effectiviteit van AG-348 voor wat betreft het verhogen
van de concentraties hemoglobine (Hb) bij proefpersonen die eerder placebo
hebben gekregen in onderzoek AG348-C-006 (alleen Groep 1)
- Het bepalen van het effect van AG-348 op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit
van leven (HRQoL), op basis van door de patiënt gerapporteerde uitkomsten
(PRO's)
- Het evalueren van de farmacokinetiek van AG-348 na orale toediening (alleen
Groep 1)
- Het evalueren van de relatie tussen de farmacokinetiek van AG-348 en
veiligheidsparameters (alleen Groep 1)

Verkennend:
- Het evalueren van het effect van AG-348 op farmacodynamische (PD) markers die
verband houden met pyruvaatkinasedeficiëntie (PK-deficiëntie) (alleen Groep 1)
- Het bepalen van het effect van AG-348 op markers van ijzermetabolisme en
indicatoren van ijzer-overload
- Het evalueren van de relatie tussen de farmacokinetiek van AG-348 en
indicatoren van klinische activiteit (alleen Groep 1)

Overzicht:
Dit is een multicentrisch, open-label, vervolgonderzoek ter evaluatie van de
langetermijnveiligheid, -verdraagbaarheid en -effectiviteit van behandeling met
AG-348 bij proefpersonen die eerder hebben deelgenomen aan onderzoek
AG348-C-006 of onderzoek AG348-C-007.
Alle proefpersonen die aan dit vervolgonderzoek deelnemen, ook de proefpersonen
die in onderzoek AG348 C-006 placebo hebben gekregen, krijgen tijdens hun
deelname aan dit vervolgonderzoek AG-348.
Proefpersonen worden toegewezen aan 1 van de volgende 3 groepen, afhankelijk
van het voorgaande onderzoek en de eerdere behandeling die zij in het
voorgaande onderzoek hebben gekregen:
• Groep 1: Proefpersonen die placebo hebben gekregen in onderzoek AG348 C 006
• Groep 2: Proefpersonen die AG-348 hebben gekregen in onderzoek AG348 C 006
• Groep 3: Proefpersonen die AG-348 hebben gekregen in onderzoek AG348-C-007

Groep 1:
Groep 1 bestaat uit proefpersonen die placebo hebben gekregen in onderzoek
AG348-C-006 en die voldoen aan de geschiktheidscriteria van dit
vervolgonderzoek. Het eerste bezoek van dit vervolgonderzoek moet samenvallen
met het laatste bezoek van onderzoek AG348 C 006. Na voltooiing van alle
geplande procedures tijdens het voor de proefpersoon laatste bezoek van
onderzoek AG348-C-006 en vóór de start van het onderzoeksmiddel in dit
vervolgonderzoek, wordt aan de proefpersoon, de onderzoeker en het
onderzoekspersoneel bekend gemaakt aan welke behandeling de proefpersoon in
onderzoek AG348-C-006 was toegewezen en zal de onderzoeker bepalen of de
proefpersoon voldoet aan alle geschiktheidscriteria van dit vervolgonderzoek.
Het eerste bezoek van dit vervolgonderzoek moet bestaan uit de toestemming van
de proefpersoon, de screening, de bevestiging van geschiktheid en de start van
het onderzoeksmiddel. Als een proefpersoon in Groep 1 tijdens het eerste bezoek
van dit vervolgonderzoek niet met het onderzoeksmiddel kan starten, is overleg
met en goedkeuring door de medisch monitor, of de door hem/haar aangewezen
persoon, vereist voor deelname aan dit vervolgonderzoek en voor het bepalen van
het moment en de vereisten voor de start van het onderzoeksmiddel en de
beoordelingen die moeten worden uitgevoerd.
Proefpersonen in Groep 1 zullen gaan deelnemen aan een 12-weekse
Dosisoptimalisatieperiode gevolgd door een 12-weekse Vaste-dosisperiode. Het
doel van de Dosisoptimalisatieperiode is om de Hb-verhoging van een
proefpersoon te maximaliseren en tegelijkertijd een aanvaardbaar
veiligheidsprofiel te behouden. Na de Dosisoptimalisatieperiode blijft elke
proefpersoon op zijn/haar individueel geoptimaliseerde dosis en begint de
Vaste-dosisperiode.
Na voltooiing van de Vaste-dosisperiode zullen de proefpersonen voor wie, naar
het oordeel van de onderzoeker, is gebleken dat zij klinisch baat hebben bij de
behandeling met AG-348 deze behandeling in de Voortgezette behandelingsperiode
blijven volgen.

Groep 2:
Groep 2 bestaat uit proefpersonen die AG-348 hebben gekregen in onderzoek
AG348-C-006 en die voldoen aan de geschiktheidscriteria van dit
vervolgonderzoek. Het eerste bezoek van dit vervolgonderzoek moet samenvallen
met het laatste bezoek van onderzoek AG348 C 006. Na voltooiing van alle
geplande procedures tijdens het voor de proefpersoon laatste bezoek van
onderzoek AG348-C-006 en vóór de start van het onderzoeksmiddel in dit
vervolgonderzoek, wordt aan de proefpersoon, de onderzoeker en het
onderzoekspersoneel bekend gemaakt aan welke behandeling de proefpersoon in
onderzoek AG348-C-006 was toegewezen en zal de onderzoeker bepalen of de
proefpersoon voldoet aan alle geschiktheidscriteria van dit vervolgonderzoek.
In Groep 2 bestaat het eerste bezoek van dit vervolgonderzoek uit de
toestemming van de proefpersoon, de screening, de bevestiging van geschiktheid
en de start van het onderzoeksmiddel in dit vervolgonderzoek. Het is belangrijk
om te vermelden dat er geen geplande dosisonderbreking zal plaatsvinden tussen
de laatste dosis geblindeerd AG-348 in onderzoek AG348-C-006 en de eerste dosis
open-label AG 348 in dit vervolgonderzoek vanwege het risico van
ontwenningshemolyse (een geïdentificeerd risico van AG 348). De eerste dosis
van open-label AG-348 in dit vervolgonderzoek zal worden toegediend ongeveer 12
uur (d.w.z. 12 uur ± 2 uur) na de laatste dosis in onderzoek AG348-C-006. De
proefpersonen zullen het AG 348-dosisregime dat ze tijdens het laatste bezoek
van onderzoek AG348-C-006 volgden, blijven volgen (tenzij vanwege
veiligheidsredenen, de dosisoptimalisatie van de proefpersoon of andere redenen
na overleg met en goedkeuring door de medisch monitor of de door hem/haar
aangewezen persoon een dosiswijziging moet plaatsvinden).

Groep 3:
Groep 3 bestaat uit proefpersonen die AG-348 hebben gekregen in onderzoek
AG348-C-007 en die voldoen aan de geschiktheidscriteria van dit
vervolgonderzoek. Het eerste bezoek van dit vervolgonderzoek moet samenvallen
met het laatste bezoek van onderzoek AG348-C-007. Na voltooiing van alle
geplande procedures tijdens het voor de proefpersoon laatste bezoek van
onderzoek AG348-C-007 en vóór de start van het onderzoeksmiddel in dit
vervolgonderzoek, zal de onderzoeker bepalen of de proefpersoon voldoet aan
alle geschiktheidscriteria van dit vervolgonderzoek.

In Groep 3 bestaat het eerste bezoek van dit vervolgonderzoek uit de
toestemming van de proefpersoon, de screening, de bevestiging van geschiktheid
en de start van het onderzoeksmiddel in dit vervolgonderzoek. Het is belangrijk
om te vermelden dat er geen geplande dosisonderbreking zal plaatsvinden tussen
de laatste dosis AG-348 in onderzoek AG348-C-007 en de eerste dosis AG 348 in
dit vervolgonderzoek vanwege het risico van ontwenningshemolyse (een
geïdentificeerd risico van AG 348). De eerste dosis AG-348 in dit
vervolgonderzoek zal worden toegediend ongeveer 12 uur (d.w.z. 12 uur ± 2 uur)
na de laatste dosis in onderzoek AG348-C-007. De proefpersonen zullen het AG
348-dosisregime dat ze tijdens het laatste bezoek van onderzoek AG348-C-007
volgden, blijven volgen (tenzij vanwege veiligheidsredenen, de
dosisoptimalisatie van de proefpersoon of andere redenen na overleg met en
goedkeuring door de medisch monitor of de door hem/haar aangewezen persoon een
dosiswijziging moet plaatsvinden).

Stopzetting en follow-up voor alle groepen:
Voor alle proefpersonen die het gebruik van AG-348 onderbreken of staken, op
welk moment dan ook, moet de aanbevolen dosisafbouw worden gevolgd, tenzij een
noodsituatie rechtvaardigt dat het gebruik van het onderzoeksmiddel abrupt
wordt gestaakt of onderbroken. Ongeacht of de dosisafbouw wel of niet
plaatsvindt, moeten proefpersonen die het gebruik van AG-348 staken of
onderbreken, worden gemonitord op tekenen van hemolyse en verergering van
anemie. Voor alle proefpersonen die het gebruik van AG-348 permanent staken, op
welk moment dan ook, is er 28 dagen (±4 dagen) na de laatste dosis AG-348 (de
tijd die nodig is voor het afbouwen van de dosis is hierbij inbegrepen) een
veiligheidsfollow-upbezoek.
Proefpersonen met ongewenste voorvallen (AE*s) zullen gevolgd blijven worden
totdat het AE weer net zo is als bij baseline (d.w.z. de baseline van het
onderzoek tijdens welke het AE voor het eerst optrad), het AE binnen de context
van het onderzoek als stabiel beschouwd wordt, de proefpersoon niet langer
beschikbaar is voor follow up, of tot 28 dagen na de laatste dosis AG-348. Alle
ernstige ongewenste voorvallen (SAE*s) zullen worden gevolgd totdat de
uiteindelijke afloop van het SAE bekend is of de proefpersoon niet langer
beschikbaar is voor follow-up.

AG-348 wordt oraal toegediend als tabletten van verschillende grootte voor de dosisniveaus van 5, 20 en 50 mg. Doses AG-348 kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. De tabletten moeten heel worden doorgeslikt met water en mogen niet worden fijngemalen, kapot gekauwd of worden opgelost in water. Het dosisregime is 5, 20 of 50 mg tweemaal daags (b.i.d.), waarbij de doses ongeveer 12 uur (d.w.z. 12 uur ± 2 uur) na elkaar worden ingenomen, tenzij op enig moment tijdens dit vervolgonderzoek dosisafbouw noodzakelijk is. In dat geval is de toedieningsfrequentie tijdens de verschillende stappen van de afbouwperiode eenmaal daags (q.d.) of om de andere dag (q.o.d.). De onderzoeker kan op elk moment tijdens dit vervolgonderzoek de dosis van de proefpersoon verlagen of de dosering onderbreken als dat vanwege veiligheidsredenen noodzakelijk is. Voor proefpersonen in Groep 1 bedraagt de aanvangsdosis 5 mg tweemaal daags met de mogelijkheid tot 2 opeenvolgende dosisverhogingen (van 5 mg tweemaal daags naar 20 mg tweemaal daags en van 20 mg twee maal daags naar 50 mg tweemaal daags) die tijdens het Week 4- en/of Week 8-bezoek kunnen plaatsvinden. Proefpersonen in Groep 2 en 3 zullen het dosisregime dat ze tijdens hun laatste bezoek van respectievelijk onderzoek AG348-C-006 of onderzoek AG348-C-007 volgden, blijven volgen (tenzij anders is aangegeven).

Mitapivatsulfaat wordt over het algemeen goed verdragen door zowel gezonde
volwassenen als volwassenen met PK-deficiëntie, hoewel aromataseremming en
transaminaseverhogingen zijn geconstateerd bij beide subjectpopulaties. Voor
toekomstige klinische onderzoeken zullen de doseringen van Mitapivatsulfaat,
200mg total dosering per dag niet overschrijden, waarvan wordt verwacht dat dit
de risico's vermindert die gepaard gaan met aromataseremming en potentiële
levertoxiciteit. In klinische onderzoeken met Mitapivatsulfaat zullen
leverfunctietesten worden gegedaan en transaminaseverhoging van meer dan 2,5 x
individuele patiëntbasislijn of tot graad 2 zullen worden gerapporteerd als een
AE van speciaal belang (AESI). Bovendien geven de op dit moment beschikbare
gegevens ook aan dat Mitapivatsulfaat geen significant QT /
QTc-verlengingseffect heeft. Op basis van de momenteel beschikbare gegevens
wegen de gerapporteerde voordelen van behandeling met Mitapivatsulfaat op tegen
de waargenomen risico's van de behandeling..
(zie IB sectie 7).