Hoofddoel:*1. Om de associatie te bepalen tussen door insuline gestimuleerde hepatische glucoseopname gemeten door dynamische [18F] - FDG PET en hepatisch vetgehalte bij personen met overgewicht / obesitas.*Exploratieve doelstellingen:* 1. Het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lever- en galwegaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
* Insuline gestimuleerde glucoseopname gemeten door PET. *Door insuline
gestimuleerde hepatische glucoseopnamesnelheid (ki) gemeten met [18F] -FDG PET.
Instroomsnelheid gemeten (Ki) in ml / cm3 / min, door "gebruik te maken van de
onomkeerbare Patlak-methode met twee weefselcompartimenten (Patlak et al. 1983)
in elke voxel."
* Levervetgehalte*Levervet wordt gekwantificeerd door 1H-MRS waarmee de water-
en vetresonanties kunnen worden gedetecteerd. De intensiteit van de
vetresonantie wordt uitgedrukt in verhouding tot de waterresonantie (%).
Secundaire uitkomstmaten
* Hepatische insulinegevoeligheid gemeten met H-E-clamp.*Hepatische
insulinegevoeligheid wordt gemeten als % onderdrukking van endogene
glucoseproductie en perifere insulinegevoeligheid wordt gemeten als Rd in
*mol / kg / min. Tijdens de clamp worden vier bloedmonsters tijdens elk van de
drie stabiele fases genomen (basale, lage insuline en hoge insulinefase). Het
gemiddelde van deze vier bloedmonsters wordt genomen voor verdere berekeningen
met betrekking tot de kinetiek van de glucose-tracer: snelheid van optreden
(Ra) en Rd. Berekeningen voor non-steady state Ra en Rd tijdens de clamp zullen
worden uitgevoerd zoals beschreven door Wolfe et al. en Steele et al. (10, 11).
De endogene glucoseproductie wordt berekend als Ra minus GIR.
* De insulinegevoeligheid voor het hele lichaam wordt gemeten als GIR in *mol /
kg / min
* Samenstelling van vetzuren in de lever.*Levervet wordt gekwantificeerd door
1H-MRS waarmee de water- en vetresonanties kunnen worden gedetecteerd. De
intensiteit van de vetresonantie wordt uitgedrukt in verhouding tot de
waterresonantie (%). De samenstelling van levervetzuren wordt gemeten als
relatieve hoeveelheid SFA, MUFA en PUFA ten opzichte van de totale hoeveelheid
vetzuren bepaald door MRS.
* De Novo Lipogenese. *DNL wordt gemeten als relatieve bijdrage van nieuw
gesynthetiseerd palmitaat in de VLDL-TG-pool, uitgedrukt als% DNL. Het nuchtere
bloedmonster dat tijdens bezoek 2 is afgenomen, zal worden gebruikt voor de
bepaling van nieuw gesynthetiseerd palmitaat in de VLDL-TG-pool.
Achtergrond van het onderzoek
Een verhoogd vetgehalte in de lever (> 5%) wordt gediagnosticeerd als
niet-alcoholische leververvetting (NAFL), wanneer er geen sprake is van
overmatig alcoholgebruik. Er is aangetoond dat NAFL sterk geassocieerd is met
verstoringen in de metabole gezondheid, zoals insulineresistentie in de lever
en op heel lichaamsniveau. Insulineresistentie wordt gezien als het eerste
kenmerk bij de ontwikkeling van diabetes type 2.
Insuline heeft twee belangrijke effecten op de lever: het onderdrukken van de
endogene glucoseproductie (EGP) en het verhogen van de glucoseopname. Hoewel de
eerste uitgebreid is bestudeerd en bekend is dat deze verstoord is bij NAFL, is
er nog geen onderzoek gedaan naar de vraag of de door insuline gestimuleerde
opname van glucose door de lever wordt beïnvloed door NAFL.
Recente methodologische ontwikkelingen stellen ons in staat om de opname van
glucose in een bepaald weefsel te visualiseren en te kwantificeren met behulp
van dynamische positronemissietomografie (PET) met 18 gefluoreerde
glucosetracer (FDG) tijdens insulinestimulatie.
In de huidige studie zullen we in eerste instantie het door insuline
gestimuleerde PET-protocol voor het hele lichaam optimaliseren en de dosis
toepassen zoals gerapporteerd in de literatuur 4 MBq / kg (± 8 mSv) bij de
eerste drie proefpersonen en zal worden beoordeeld of de dosis kan worden
verlaagd in de resterende metingen. De nieuwe vastgestelde dosis voor de
volgende twaalf deelnemers is 3 MBq/kg (± 6.5 mSv). Nog eens twaalf personen
zullen dan het geoptimaliseerde dynamische PET-protocol ondergaan om door
insuline gestimuleerde leverglucose te beoordelen, samen met metingen van de
glucoseopname door het hele lichaam. Het levervetgehalte en de samenstelling
zal worden beoordeeld met proton magnetische resonantie spectroscopie (1H-MRS).
Ook zal gevaste De Novo Lipogenese (DNL) worden gemeten met gedeutereerd water.
Daarnaast zal een tweestaps-clamp worden uitgevoerd om de insulinegevoeligheid
van het hele lichaam en de door insuline gestimuleerde onderdrukking van EGP te
meten. De identificatie van de bijdragende factoren aan insulineresistentie
tijdens de ontwikkeling van NAFL is cruciaal om effectievere strategieën te
ontwikkelen voor de preventie en behandeling van metabole stoornissen.
Doel van het onderzoek
Hoofddoel:*1. Om de associatie te bepalen tussen door insuline gestimuleerde
hepatische glucoseopname gemeten door dynamische [18F] - FDG PET en hepatisch
vetgehalte bij personen met overgewicht / obesitas.*
Exploratieve doelstellingen:*
1. Het vergelijken van door insuline gestimuleerde hepatische
glucoseopnamesnelheden in de drie levervetgroepen (laag versus gemiddeld versus
hoog levervetgehalte)
2. Vergelijken van door insuline gestimuleerde onderdrukking van de
glucoseproductie in de lever in de drie levervetgroepen (laag versus gemiddeld
versus hoog levervetgehalte)
3. Om de relatie te bepalen tussen de glucoseopname in de lever (ki) en EGP bij
patiënten met en zonder NAFL.
4. Bepalen van de laagste dosis radioactieve [18F] -FDG die betrouwbare
beeldvorming in de huidige setting verzekert. *
5. Om de associatie te bepalen tussen DNL, levervet samenstelling (% SFA) en
insuline-gestimuleerde glucoseopname in de lever en insuline-gestimuleerde
onderdrukking van hepatische glucoseproductie.*
6. Om de relatie te bepalen tussen insuline-resistentie van het hele lichaam en
de lever bij patiënten met en zonder NAFL.
7. Om te bevestigen of een hoger levervetgehalte geassocieerd is met een
verminderde insulinegevoeligheid, beoordeeld door een tweestaps clamp.
Onderzoeksopzet
Dit is een cross-sectionele observationele studie bij 15 oudere gezonde mannen
en postmenopauzale vrouwen met overgewicht met een brede range in
levervetgehalte (gelijk verdeeld aantal deelnemers in drie groepen laag: <5%,
medium: 5-15% en hoog :> 15% levervetgehalte).
Inschatting van belasting en risico
De resultaten van dit onderzoek zullen inzicht verschaffen in de rol van
glucoseopname door de lever en insulineresistentie in de lever bij de
ontwikkeling van NAFL. Exclusiecriteria voor MRS en PET-CT worden strikt
gevolgd. Bovendien is isotoop gelabelde wateropname volkomen veilig en
niet-toxisch met een verrijking van het lichaamswater van ongeveer 1-2 mol%
zoals verkregen in deze studie. Het glucosegehalte tijdens de clamps wordt elke
5-10 minuten gecontroleerd. Rekening houdend met dit, zijn de risico's van de
metingen die in dit onderzoek zijn uitgevoerd laag. Het is dus veilig voor
deelnemers om deel te nemen.
Algemeen / deelnemers
Universiteitssingel 50
Maastricht 6229 ER
NL
Wetenschappers
Universiteitssingel 50
Maastricht 6229 ER
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Kaukasisch (mensen worden uitgesloten bij een raciale Afrikaanse / Aziatische
achtergrond van *50%)
- Man of postmenopauzale vrouw
- Leeftijd 45-75 jaar bij aanvang van de studie
- Body mass index (BMI) 27-38 kg / m2
- Stabiele voedingsgewoonten (geen gewichtsverlies of toename> 3 kg in de
afgelopen 3 maanden)
- Sedentaire levensstijl (niet meer dan 2 uur intensief sport per week)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Type 2 diabetes (nuchter bloed glucose > 7 mmol/l)
- Elke aandoening of medische geschiedenis die naar het oordeel van de
onderzoeker of afhankelijke arts interfereert met het onderzoek, met de
onderzoeksresultaten of het risico van de onderzoeksprocedures verhoogd
- Alcoholgebruik van> 2 porties per dag
- Roken
- Gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze de veiligheid van
studieprocedures verstoren
- Gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze het levervet verhogen, zoals
bijvoorbeeld corticosteroïden (alleen parenterale en orale chronische
toediening), amiodaron (Cordarone), tamoxifen (Nolvadex) en methotrexaat
(Rheumatrex, Trexall).
- Proefpersonen die thiazoledinedionen krijgen (glitazones [pioglitazon,
rosiglitazon]).
- Deelname aan onderzoek of medisch onderzoek met PET / CT-scans in de
afgelopen 3 maanden
-Contra-indicatie voor MRI
-Laag Hb(mannen: <8.6 mmol/L. vrouwen < 7.4 mmol/L)
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL74609.068.20 |