Een langlopend uitbreidingsonderzoek ter beoordeling van de veiligheid van filgotinib bij proefpersonen met colitis ulcerosa

Colitis Ulcerosa (CU) is een chronische, intermittente, terugkerende ziekte
gekenmerkt door ontsteking van de mucosa van het colon, die zich beperkt tot
het colon en het rectum. De ziekte is gekenmerkt door zijn start in het rectum
en mogelijke proximale uitbreiding in het colon volgens een onderbroken
patroon. Het hele colon kan betrokken zijn (pan-colitis), het linker colon, of
er kan enkel een recto-sigmoidale ziekte zijn. Het voorkomen van de 3 fenotypes
is gelijk verdeeld. In de Verenigde Staten (VS) is de prevalentie van CA
geschat op 238 per 100,000 volwassenen {Kappelman et al 2007}. Europa heeft de
hoogst gerapporteerde prevalentie voor inflammatoire darmziektes (IBD; 505 per
100,000 personen voor CU en 322 voor de ziekte van Crohn [CD]). De incidentie
en prevalentie van inflammatoire darmziekten (IBD) stijgen globaal. De
kenmerkende symptomen van de ziekte zijn bloederige diarree, rectale urgentie
en een continue neiging tot het ontlasten van de darmen. Het klinisch verloop
is gekenmerkt door remissies afgewisseld met periodes van actieve ziekte.
Colitis ulcerosa kan ook geassocieerd gaan met manifestaties buiten de darmen
zoals oogletsels, huidletsels, ontsteking van de gewrichten, en primaire
scleroserende cholangitis. De exacte pathofysiologie is niet gekend, maar een
combinatie van genetische voorbeschiktheid en omgevingsfactoren blijken mee bij
te dragen tot een verstoorde immuun response in deze patiënten {Rutgeerts et al
2005}.
Naast de buikpijn en regelmatige bloederige stoelgang die een impact heeft op
de dagelijkse activiteiten en de levenskwaliteit voor patiënten met CU, zorgt
de ziekte ook voor een verhoogde kans op colorectale kanker door chronische
ontsteking geassocieerd met de ziekte {Velayos et al 2006}. Als de ziekte
slecht onder controle is, neemt de kans om colorectale kanker te ontwikkelen
toe over tijd. Tien jaar na diagnose, is de cumulatieve kans op het ontwikkelen
van colorectale kanker 2%, deze neemt toe tot 18% na 30 jaar. Het risico van
een CU patiënt op het ontwikkelen van colorectale kanker is 23 keer hoger
vergeleken met de algemene populatie {Triantafillidis et al 2009}. CU is dus
een ernstige, levensbedreigende ziekte waarvoor nieuwe behandelingen nodig zijn
om het ontstekingsproces te onderbreken en om ziekte progressie en het risico
op colon kanker te voorkomen.

De behandeling van CU is afhankelijk van de ernst en de locatie van de ziekte.
Het doel van de behandeling is om de levenskwaliteit te verbeteren, het
levenslang gebruik van corticosteroïden en het kankerrisico te verminderen. Een
milde tot matige distale colitis kan behandeld worden met orale
aminosalicylaten, topicale mesalamine, of topische steroiden {Kornbluth et al
2010}.
Voor een matige ziekte kunnen orale corticosteroiden, en immunomodulatoren
zoals azathioprine and 6-mercaptopurine (6-MP) gebruikt worden {Danese et al
2011}.

Voor een meer matige tot ernstige ziekte, worden patiënten vaak behandeld met
tumor necrosis factor-alpha (TNFα) en infusie of injectie van antagonisten
zoals infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), en golimumab (Simponi®).
Vedolizumab (Entyvio®), een injecteerbaar integrine α4β7 monoclonaal
antilichaam, is ook goedgekeurd voor matige tot meer ernstige actieve ziekte.

Ustekinumab (Stelara®, CNTO 1275; een IL-12 en IL-23 monoclonaal
antilichaam), tofacitinb (CP-690,550; JAK1 en JAK3 inhibitor), etrolizumab
(PRO145223;
monoclonaal antilichaam gericht tegen de β7 subunit van de heterodimere
integrines α4β7 en αEβ7), en ozanimod (RPC1063; selectieve S1P1 and S1P5
receptor agonist) worden tegenwoordig getest in fase 3 klinische studies.
Ondanks verschillende klassen van behandelingsmogelijkheden voor patiënten met
CU, blijft er een *unmet medical need*, vooral voor de behandeling van matige
tot ernstige actieve ziekte. Middelen met een nieuw werkingsmechanisme die zich
richten op de inflammatoire cascade, met orale dosering en met aanvaardbare
immunomodulatoire en hematologische effecten, blijven de meest belovende optie
om te voldoen aan de onvervulde behoeften.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is:
• Het waarnemen van de veiligheid op de langetermijn van filgotinib bij
proefpersonen die het onderzoek hebben voltooid of hebben voldaan aan door het
protocol gespecificeerde stopzettingscriteria voor werkzaamheid in een eerder
door Gilead gesponsord onderzoek van behandeling met filgotinib bij CU

De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• Het beoordelen van het effect van filgotinib op de gedeeltelijke Mayo
Clinic-score (MCS)

De verkennende doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• Het beoordelen van de samenhang van de klinische respons (op basis van
gedeeltelijke MCS) op systemische of gelokaliseerde inflammatoire biomarkers
(bijv., inclusief maar niet beperkt tot C-reactief proteïne [CRP], fecaal
calprotectine, fecaal lactoferrine en fecaal MMP-9)
• Het beoordelen van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
(health-related quality of life, HRQoL)

Een langlopend uitbreidingsonderzoek ter beoordeling van de veiligheid van
filgotinib toegediend aan proefpersonen met CU.

NVT

U kan een overzicht van de risico's van Filgotinib vinden in het ICF in de
risico sectie.