Een prospectieve, multicenter, fase-II onderzoek van Ibrutinib plus Venetoclax in fysiek fitte patiënten met creatinine klaring >= 30 ml/min die een recidief hebben of refractair chronische lymfocytische leukemie (RR-CLL) met of zonder TP53 afwijkingen.

Preklinische gegevens ondersteunen de combinatie van de BTK-remmer ibrutinib en
de bcl-2-remmer venetoclax. De combinatie van ibrutinib en venetoclax vertoonde
een synergie in een cellijnmodel van diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)
(Mathews Griner, Guha et al. 2014) en in primaire CLL-cellen (Deng, Isik et al.
2015) en in cellijnen van mantelcelllymfoom (MCL) (Portell, Axelrod et al.
2014). Stoffen die gericht zijn op CD20 maken momenteel deel uit van de
standaardeerstelijnsbehandeling voor CLL. Het testen van een regime voor RR CLL
zonder herhaald te richten op CD20, waardoor behandelingsdoelen worden
vastgesteld waarop nog niet eerder was gericht voor deze patiënten, is een
rationele benadering. Verder testen verscheidene klinische proeven momenteel de
combinatie van venetoclax en ibrutinib voor klinisch gebruik, zonder dat er tot
nog toe onverwachte toxiciteiten zijn gemeld via wetenschappelijke
bijeenkomsten, publicaties of interne verslagen voor de houders van de
vergunning voor het in de handel brengen. Het doel van de huidige proef is dan
ook te evalueren of de combinatiebehandeling met venetoclax + ibrutinib bij
patiënten met RR CLL kan leiden tot MRD-negativiteit, die mogelijk langdurige
remissies kan induceren.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510557-42-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De primaire doelstelling:
- Effectiviteit van ibrutinib + venetoclax (VI) evalueren in termen van het
aandeel patiënten die voldoen aan de criteria voor progressievrije overleving
(PFS) 12 maanden na de stopzetting van de therapie (27 maanden na het starten
van de behandeling) voor patiënten die gerandomiseerd zijn om de behandeling
stop te zetten (groep B van het onderzoek), herstarten van de behandeling agv
MRD-positiviteit wordt niet als progressie beschouwd.

Secundaire doelstellingen (voor alle behandelingsgroepen):
- Evaluatie van de effectiviteit op het stuk van minimale residuele ziekte
(MRD) 12 maanden na de stopzetting van behandeling (maand 27)
- Evaluatie van effectiviteit in termen van PFS (IWCLL-criteria)
- Tijd tot en aantal patiënten die de behandeling herstarten
- Tijd tot falen van de behandeling na herstarten behandeling
- Tijd tot volgende CLL-behandeling,
- MRD na cyclus 12 (PB), op dag 15 van cyclus 15 (PB en BM) en op latere
ogenblikken in PB,
- Algehele overleving (OS),
- Complete respons (CR)/ Partiele respons (PR)/ Stabiele ziekte (SD) na cyclus
3, 9, 12, 15, en op maand 27 en maand 51 (3 jaar na stopzetting van behandeling)
- Duur van respons
- Veiligheid evalueren met betrekking tot soort, frequentie en ernst van
ongewenste voorvallen (AE) en ongewenste voorvallen van bijzonder belang (AESI)
en het verband ervan met de onderzoeksbehandeling.
- Patiëntgerelateerde resultaten evalueren, gemeten in termen van
gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit (QoL) door EORTC QLQ-C30 en
QLQ-CLL16-vragenlijsten.

Fase-II trial, prospectief, multicentrisch, open-label, gerandomiseerd

Alle patiënten krijgen ibrutinib + venetoclax (met vertraagde start en toename van venetoclax vanaf cyclus 3) voor de 15 cycli. Patiënten die geen MRD-negativiteit bereiken na cyclus 12 (PB) en/of op dag 15 cyclus 15 (PB+BM) blijven de onderhoudsbehandeling met ibrutinib volgen (niet gerandomiseerde groep). Patiënten die MRD-negativiteit bereiken na cyclus 12 (PB) en cyclus 15 (PB+BM) zijn gerandomiseerd 1:2 tussen onderhoudsbehandeling met ibrutinib (groep A) en stopzetting van behandeling (observatie, groep B). Patiënten die gerandomiseerd zijn in groep B en MRD-positief worden of symptomatische CLL hebben volgens de IWCLL-critera tijdens de observatieperiode, herbeginnen de behandeling met zowel ibrutinib als venetoclax gedurende 12 cycli en zetten de behandeling verder met ibrutinib tot toxiciteit of progressie.

De zorgnorm in behandeling van patiënten met recidief of refractair CLL (RR
CLL) verandert snel. Voor patiënten met een recidive later dan 1-2 jaar vanaf
de eerstelijnstherapie wordt herhaalde therapie met een eerstelijnsregime
gebruikt. Hierdoor ontstaat het risico op significante immunosuppressie en
infecties als complicatie, evenals een kortere progressievrije overleving dan
wordt verwacht voor eerstelijnsbehandeling. Voor patiënten met refractaire
ziekte, vroege recidive of het ontstaan van TP53-geaberreerde subclonen wordt
een gerichte behandeling met ibrutinib of idelalisib + rituximab gebruikt. De
literatuur tot nog toe ondersteunt echter alleen behandeling tot progressie of
toxiciteit met een significante impact op de levenskwaliteit en aanzienlijke
sociaaleconomische implicaties en brengt ook het risico van clonale evolutie en
ontwikkeling van weerstand bij continue blootstelling aan behandeling met zich
mee.
Er is dan ook dringend nood aan alternatieven, vooral chemotherapievrije
regimes zonder dat langdurige behandeling nodig is.
Daar stoffen die mikken op CD20 momenteel deel uitmaken van de
standaardeerstelijnsbehandeling voor CLL, is het testen van een regime voor RR
CLL zonder herhaald te mikken op CD20, waardoor streefdoelen worden vastgesteld
voor behandeling waarop nog niet eerder was gemikt voor deze patiënten, een
rationele benadering.
Ibrutinib is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met CLL als
eerstelijnsbehandeling en voor patiënten met recidieve of refractaire ziekte
met een beheersbaar veiligheidsprofiel. Venetoclax is goedgekeurd voor de
behandeling van patiënten met CLL en del(17p), de met een beheersbaar
veiligheidsprofiel zolang de waarschuwingen betreffende het risico van
tumorlysesyndroom worden gevolg zoals vermeld voor dit onderzoek. Verscheidene
honderden patiënten werden behandeld met de combinatie van ibrutinib en
venetoclax in klinische studies en er werd geen melding gemaakt van onverwachte
veiligheidssignalen die verschillen van het veiligheidsprofiel dat voor elk van
de geneesmiddelen wordt beschreven. De gegevens over de veiligheid op lange
termijn en het resultaat na stopzetting van de behandeling zijn echter nog
steeds onvolledig, en dus is het huidige onderzoek hoofdzakelijk toegespitst op
deze aspecten bovenop het primaire eindpunt.
Het doel van de huidige onderzoek is dan ook te evalueren of de
combinatiebehandeling met venetoclax + ibrutinib bij patiënten met RR CLL kan
leiden tot MRD-negativiteit, die mogelijk langdurige remissies kan induceren
voor patiënten die gerandomiseerd zijn voor observatie na cyclus 15.