Een fase 2 multicentrische studie om de doeltreffendheid en veiligheid te beoordelen van het gebruik van autologe tumor infiltrerende lymfocyten (LN-145) bij patiënten met terugkerende, gemetastaseerde of persistente baarmoederhalscarcinoom

Patiënten dienen aan ALLE onderstaande inclusiecriteria te voldoen om geschikt
te zijn voor deelname:
1. Moet >=18 jaar oud zijn ten tijde van de toestemming.
Inschrijving van patiënten > 70 jaar kan toegelaten worden na overleg met de
medische monitor.
2. Patiënten (of wettelijke vertegenwoordiger) moet in staat zijn om de
vereisten van het onderzoek te begrijpen, schriftelijk geïnformeerde
toestemming hebben gegeven hetgeen blijkt uit de handtekening op een
informatie- en toestemmingsformulier (ICF), dat is goedgekeurd door een
institutionele beoordelingscommissie of onafhankelijke ethische commissie
(IRB/IEC), en instemmen zich te houden aan de beperkingen van het onderzoek en
voor de vereiste beoordelingen naar het centrum terug te komen, waaronder de
opvolgingsperiode voor algemene overleving.
3. Moet in staat en bereid zijn zich te houden aan het schema van de
onderzoeksbezoeken en de vereisten van het protocol.
4. Moet terugkerende, gemetastaseerde, of persistente plaveiselcelcarcinoom
(persistent squamous cell carcinoma, SCC), adenosquameus carcinoom (ASC) of
adenocarcinoom (AC) van de cervix hebben die niet vatbaar is voor curatieve
behandeling met chirurgie en/of bestralingstherapie
5. Ten minste één laesie die reseceerbaar is (of aggregaat van geresecteerde
laesies) van ten minste 1,5 cm in diameter na de resectie voor het maken van de
TIL; chirurgische verwijdering met minimale comorbiditeit (gedefinieerd als
een procedure waarvoor <= 3 dagen ziekenhuisopname wordt verwacht).
6. Ten minste één meetbare doellaesie zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.
o Laesies in eerder bestraalde gebieden (of andere lokale behandeling) moeten
niet worden gekozen als doellaesies, tenzij de behandeling >= 3 maanden vóór de
inschrijving was en er ziekteprogressie is aangetoond in de betreffende laesie.
o Als een laesie gedeeltelijk geresecteerd is om TIL te maken en na chirurgie
zichtbaar blijft op de scan bij de baseline, dan kan de gedeeltelijk
geresecteerde laesie worden gebruikt voor responsbeoordeling volgens RECIST
v1.1, maar alleen als een niet-doellaesie.
7. Cohort 1 en cohort 2: Vooruitgang tijdens of na ten minste één, maar niet
meer dan drie eerdere systemische chemotherapeutische behandelingen voor
recidiverend, gemetastaseerd of aanhoudend baarmoederhalscarcinoom
o Een systemische chemotherapielijn is gedefinieerd als chemotherapie of
chemotherapie met meerdere middelen die werd toegediend voor recidiverende, of
gemetastaseerde of persistente SCC, ASC, of AC van de baarmoederhals.
o Een combinatie van bevacizumab en chemotherapie wordt aangemoedigd als
voorafgaande behandelingslijn.
o Noch chemoradiatie, noch chemotherapie in de neoadjuvante of adjuvante
instellingen worden beschouwd als een eerdere lijn van systemische therapie.
Cohort 2: moet ook al behandeling gekregen hebben met een checkpointremmer
(d.w.z. PD-1, PD-L1]) in het kader van recidiverende, gemetastaseerde of
persisterende ziekte als monotherapie of in combinatie (bijv. in combinatie met
chemotherapie of een ander immuunmiddel)
Cohort 3: In dit cohort worden enkel patiënten uit de Verenigde Staten
ingeschreven.
8. Alle eerdere behandeling die gericht is op de maligniteit, waaronder
chemotherapie, biologische/gerichte middelen, en immunologische middelen moet
ten minste 28 dagen vóór de tumorresectie zijn stopgezet. Bestralingstherapie
kan tot 28 dagen voorafgaand aan tumorresectie zijn toegestaan zolang is
toegestaan zolang de bestraalde laesies naar verwachting niet worden gebruikt
voor het genereren van TIL of als doellaesies en eventuele toxiciteiten ten
minste 2 weken voorafgaand aan NMA-LD zijn afgenomen tot graad <= 1.
9. Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus hebben van 0
of 1.
10. Moeten voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria:
• Absolute aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm3
• Hemoglobine (Hb) >= 8 g/dL or >= 4.96 mmol/L
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm3
• Serum alaninetransaminase (ALT) / serum glutaminepyruvaat transaminase (SGPT)
en aspartaattransaminase (AST) / serum glutaminezuur oxaalazijnzuur
transaminase (SGOT) < 3,0 maal de bovenlimiet van normale waarde (ULN)
o Patiënten met levermetastase moeten leverfunctietests (LFT*s) < 5,0 maal ULN
hebben
• Totaal bilirubine <= 2,0 mg/dl
o Patiënten met het syndroom van Gilbert moeten een totaal bilirubine <= 3,0
mg/dl hebben
• Serumcreatinine moet <= 1,5 mg/dl bedragen
• Gemeten creatinineklaring (creatinine clearance, CrCl) >= 40 ml/min berekend
op basis van een 24-uurs urineverzameling
11. De patiënt heeft geen aanwijzingen voor een actieve virale, bacteriële of
schimmelinfectie waarvoor actieve systemische behandeling nodig is. Patiënten
moeten seronegatief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Patiënten met acute of chronische hepatitisinfecties kunnen worden ingeschreven
als de virale belasting door nucleïnezuuramplificatietest (NAAT) niet
detecteerbaar is met/zonder actieve behandeling
12. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn gepaste
voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen gedurende het
onderzoek en een goedgekeurde, zeer effectieve anticonceptiemethode toe te
passen tijdens de behandeling en in de 12 maanden na ontvangst van de laatste
protocolgerelateerde behandeling. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als
volgt:
• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale
anticonceptie, gericht op remming van de ovulatie: oraal, intravaginaal,
transdermaal
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen, gericht op remming van de
ovulatie: oraal, injecteerbaar, implanteerbaar
• Spiraaltje
• Hormoonspiraaltje
• Bilaterale afbinding van de eileiders
• Partner heeft vasectomie ondergaan
• Daadwerkelijke onthouding wanneer dat in overeenstemming is met de gewenste
en de gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv.
kalender-, ovulatie-, symptothermale, postovulatiemethode) is niet aanvaardbaar
13. Voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek (tumorresectie) moet de
patiënt documentatie hebben van radiologische ziekteprogressie na de meest
recente behandeling
14. Patiënten hebben schriftelijke toestemming gegeven voor gebruik en
openbaarmaking van beschermde gezondheidsinformatie

Patiënten die aan één of meer van de volgende criteria voldoen, zijn niet
geschikt voor deelname aan dit onderzoek:
1. Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ontvangen of zijn
behandeld met celoverdracht, uitgezonderd een eerdere behandeling met LN-145
uitsluitend in de context van herbehandeling
2. Patiënten die systemische behandeling met steroïden nodig hebben (> 10
mg/dag prednison of een andere steroïd-equivalente dosis).
Patiënten die steroïden krijgen als vervangingstherapie voor adrenocorticale
insufficiëntie, aan <= 10 mg/dag prednison of ander steroïd-equivalent, kunnen
in aanmerking komen.
3. Patiënten die momenteel met eerdere behandelingen gerelateerde toxiciteit
groter dan graad 1 hebben volgens- Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTCAE) v5.0 van het National Cancer Institute (NCI) (bijv. uveïtis);
met uitzondering van perifere neuropathie, alopecie of vitiligo vóór de
deelname/tumorresectie.
• Bij patiënten met een voorgeschiedenis van uveïtis moet bij de screening door
een getrainde oogspecialist een oogonderzoek worden uitgevoerd om actieve
uveïtis waarvoor behandeling nodig is uit te sluiten. Patiënten met actieve
uveïtis waarvoor actieve behandeling nodig is, worden uitgesloten.
• Als toxiciteit is verdwenen tot graad <= 1, moet minimaal 2 weken zijn
verlopen vóór de deelname (tumorresectie)
• Patiënten mogen geen vooraf geplande procedures ondergaan binnen 2 weken
vóór de start van de NMA-LD voorbereidende behandeling
Cohort 2: Patiënten met gedocumenteerde diarree of colitis van graad >= 2 als
gevolg van eerdere behandeling met een PD-1/PD-L1 checkpointremmer, moeten ten
minste 6 maanden asymptomatisch zijn geweest of een normale colonoscopie gehad
hebben na behandeling met checkpointremmers, via visuele beoordeling, vóór
tumorresectie.
Cohort 2: Patiënten met immunotherapie gerelateerde endocrinopathieën die
minstens 6 weken stabiel zijn (bijv. hypothyreoïdie, stabiel met
hormoonvervanging) en onder controle met hormoonvervanging, worden toegelaten.
4. Niet langer van toepassing
5. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid op een bestanddeel
of hulpstof van LN-145 en andere onderzoeksmiddelen:
• NMA-LD voorbereidende behandeling (cyclofosfamide, mesna en fludarabine)
• Antibiotica (ABX) uit de aminoglycosidenfamilie (bijv. streptomycine of
gentamicine); behalve degenen die negatief zijn voor een huidtest voor
overgevoeligheid op gentamicine
• Elk ingrediënt van de formulering van het LN-145-infusieproduct inclusief
dimethyl sulfoxide (DMSO), menselijk serumalbumine (HSA), IL-2 en dextran-40
6. Patiënten die actieve systemische infecties, coagulatiestoornissen of andere
actieve ernstige medische aandoening(en) hebben van het cardiovasculaire,
respiratoire of immuunsysteem, waaronder bewijs in de medische voorgeschiedenis
van obstructie van de urineweg, een positieve hartstresstest, myocardinfarct,
hartritmestoornissen, obstructieve of restrictieve longziekte, of andere
aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker het risico bij deelname
zouden verhogen
• Patiënten met gecorrigeerde urinewegobstructie (d.w.z. met percutane
nefrostomiebuisjes) moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het
voorbereidend NMA-LD-regime negatieve bewakingskweken van uitwendige buisjes
hebben. Asymptomatische patiënten met chronische kolonisatie van
verblijfsbuisjes voor urineomleiding kunnen in aanmerking komen nadat actieve
urineweginfectie is uitgesloten en overleg is gepleegd met de medische monitor.
• Patiënten met bewijs van enige ongecontroleerde of actieve systemische
infectie die actieve behandeling vereist, kunnen niet doorgaan naar NMA-LD.
Profylactische infectiebehandeling is aanvaardbaar.
7. Patiënten met symptomatische en/of onbehandelde hersenmetastasen (van gelijk
welke grootte of aantal)
• Patiënten met definitief behandelde hersenmetastasen kunnen worden overwogen
voor deelname en moeten ten minste >= 14 dagen lang stabiel zijn vóór de
NMA-LD voorbereidende behandeling
8. Patiënten die een vorm van primaire immunodeficiëntie hebben, (zoals
ernstige gecombineerde immunodeficiëntie [SCID] of verworven
immunodeficiëntiesyndroom [aids]
9. Patiënten met een diagnose van een nieraandoening in het eindstadium die
hemodialyse vereist.
10. Patiënten met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 45%, of die New
York Heart Association (NYHA) Klasse 2 of hoger zijn. Patiënten >= 60 jaar of
met een voorgeschiedenis van een ischemische hartziekte, pijn op de borst of
klinisch significante atriale en/of ventriculaire aritmieën hebben, moeten een
hartstresstest krijgen (of vergelijkbare lokale standaard stresstest):
• Patiënten met een abnormale hartstresstest kunnen worden ingeschreven als ze
voldoende ejectiefractie(>= 45%) en cardiologische klaring hebben na overleg met
de medische monitor
• Patiënten met onomkeerbare afwijkingen in de wandbeweging zijn uitgesloten
11. Patiënten die een gedocumenteerd geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde
(FEV1) hebben van <= 60%
12. Patiënten die een andere primaire maligniteit hebben gehad binnen de
voorgaande 3 jaar (met uitzondering van curatief behandelde gelokaliseerde
maligniteit die geen behandeling vereiste van > 1 jaar, en naar het oordeel van
de onderzoeker, geen belangrijk risico vormt voor een recidief, waaronder maar
niet beperkt tot niet-melanome huidkanker of blaaskanker)
13. Patiënten die behoren tot de volgende beschermde klassen zijn uitgesloten,
waaronder:
• Zwangere en hoogzwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven
• Mensen die zonder toestemming in het ziekenhuis zijn opgenomen of die van hun
vrijheid beroofd zijn vanwege een wettelijk of administratief besluit
• Patiënten met een wettelijke beschermingsmaatregel of een persoon die
zijn/haar toestemming niet kan uitdrukken
• Patiënten in spoedeisende situaties die geen toestemming kunnen geven voor
het onderzoek
14. Patiënten die een levend of verzwakt vaccin hebben gekregen binnen 28 dagen
vóór aanvang van de NMA-LD voorbereidende behandeling
15. Patiënten die vanwege kanker onmiddellijke aandacht nodig hebben of die
anders een nadeel ervaren door deelname aan dit onderzoek.
16. Cohort 1 en cohort 3: Patiënten die eerdere behandeling hebben ontvangen
met immunotherapie (bijv. PD-1-, PD-L1-, of anti- cytotoxisch
T-lymfocyt-geassocieerd antigeen [CTLA4]-antilichamen)
17. Patiënten die een graad >= 2 bloeding hebben binnen 14 dagen vóór
inschrijving (tumorresectie)
18. Cohort 3: Patiënten mogen geen actieve of eerdere gedocumenteerde
auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen gehad hebben (waaronder pneumonitis,
inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis
[met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus,
sarcoïdose-syndroom, of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis,
ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). De
volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:
• Patiënten met vitiligo of alopecie
• Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na ziekte van Hashimoto) stabiel met
hormoonvervanging
• Patiënten met een chronische huidaandoening waarvoor geen systemische
behandeling nodig is
• Patiënten met coeliakie die enkel via voeding onder controle is