Een fase 3, gerandomiseerd, open-label,
multicenter onderzoek die de werkzaamheid en
veiligheid van de Bruton*s tyrosine kinase (BTK)-
remmers BGB-3111 en ibrutinib vergelijkt bij
proefpersonen met de ziekte van Waldenström
(WM, Waldenström*s Macroglobulinemia)

1. Klinische en definitieve histologische diagnose van WM. Proefpersonen moeten
of recidiverende/refractaire ziekte hebben OF behandelingsnaïef zijn en
beschouwd worden door hun behandelend arts als ongeschikt voor behandeling met
standaard chemo-immunotherapie
a. Proefpersonen die niet eerder behandeld werden voor WM: *Ongeschikt* voor
behandeling met standaard chemo-immunotherapie moet een door de arts bepaalde
status zijn, gebaseerd op co-morbiditeiten en risicofactoren. Artsen moeten
orgaansyste(e)m(en) en specifieke reden(en) voor de ongeschiktheid van de
proefpersoon aangeven en documenteren. Patiëntvoorkeur voldoet niet als
geschiktheidsvereiste voor een behandelingsnaïeve kandidaat ongeschikt voor
behandeling met standaard chemo-immunotherapieregime
2. Voldoen aan minstens één criterium voor behandeling volgens criteria van het
consensuspanel van de Zevende internationale workshop over macroglobulinemie
van Waldenström (Dimopoulos et al 2014, Tabel 3)
3. Meetbare ziekte, vastgesteld door middel van een IgM-concentratie in serum
van > 0,5 g/dl
4. Leeftijd * 18 jaar
5. Performancestatus volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van
0-2
6. Afdoende beenmergfunctie, bepaald als volgt:
- Neutrofielen * 0,75 x 109/l, onafhankelijk van groeifactorondersteuning
binnen de 7 dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek
- Bloedplaatjes * 50 x 109/l, onafhankelijk van groeifactorondersteuning of
transfusie binnen de 7 dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek
7. Creatinineklaring van * 30 ml/min (geschat aan de hand van de
Cockcroft-Gault-formule of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (estimated
glomerular filtration rate, eGFR) uit het Wijziging van dieet bij nierziekte
(Modification of Diet in Renal Disease, MDRD), gebaseerd op ideaal
lichaamsgewicht
8. Aspartaat aminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) * 3 x ULN
9. Bilirubine * 2 x ULN (bovengrens van de normaalwaarde, upper limit of
normal) (behalve bij gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
10. Internationale genormaliseerde ratio (international normalized ratio, INR)
* 1,5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (activated partial
thromboplastin time, APTT) * 1,5 x ULN. Proefpersonen met factorblokkers die
PT/APTT verlengen zonder het risico op bloedingen, of degenen met lupus
anticoagulans of Von Willebrandsyndroom ten gevolge van WM, kunnen deelnemen na
overleg met de medische monitor
11. Proefpersonen met een recidief na autologe stamceltransplantatie komen in
aanmerking indien de transplantatie minstens 3 maanden geleden is, en na
allogene transplantatie indien deze minstens 6 maanden geleden is. Om in
aanmerking te komen na een van deze types transplantatie, mogen de
proefpersonen geen actieve infecties hebben in het geval van recidief na
allogene transplantatie, geen actieve acute omgekeerde afstotingsziekte (graft
versus host disease, GvHD) van gelijk welke graad en geen chronische GvHD
andere dan milde huid-, orale of oculaire GvHD waarvoor geen systemische
immunosuppressie vereist is
12. Vruchtbare vrouwelijke proefpersonen en niet-steriele mannen moeten ermee
akkoord gaan om zeer doeltreffende anticonceptiemethodes toe te passen voor de
gehele duur van het onderzoek en tot minstens 90 dagen na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel. Zeer doeltreffende anticonceptiemethodes kunnen
gedefinieerd worden als:
* Een barrièremethode voor anticonceptie (inclusief condooms voor mannen en
vrouwen met of zonder zaaddodend middel) plus een van de volgende hormonale
anticonceptiva
- Gecombineerde (oestrogeen en progesteron bevattende) hormonale anticonceptie
geassocieerd met de remming van ovulatie
o Oraal, intravaginaal of transdermaal
- Enkel progesteron bevattend hormonaal anticonceptiemiddel geassocieerd met de
inhibitie van ovulatie
o Oraal, injecteerbaar, implanteerbaar
- Spiraaltje (intrauterine device, IUD)
- Hormoonafgevend spiraaltje (intrauterine system, IUS)
* Bilaterale occlusie van de eileiders
* Gesteriliseerde partner
* Seksuele onthouding (gedefinieerd als afzien van heteroseksuele gemeenschap
gedurende de gehele periode van risico geassocieerd met de
onderzoeksbehandeling, vanaf de dag voorafgaand aan de eerste dosering van het
onderzoeksmiddel, zo lang als het onderzoek duurt en tot 90 dagen na de laatste
dosis onderzoeksmiddel). Totale seksuele onthouding zou alleen gebruikt moeten
worden als anticonceptiemethode als die in lijn ligt met de geprefereerde en
gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv.
kalender-, ovulatie-, symptothermale-, post-ovulatie methoden), verklaring van
onthouding gedurende de blootstelling aan IMP en terugtrekking zijn geen
acceptabele methoden van anticonceptie
Opmerking: Barrière-anticonceptiemiddelen (inclusief condooms voor mannen of
vrouwen met of zonder spermicide) worden niet beschouwd als een zeer effectieve
methode van anticonceptie en indien gebruikt, moet deze methode gebruikt worden
in combinatie met een andere, hierboven genoemde acceptabele methode
13. Levensverwachting > 4 maanden
14. In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en in
staat zijn de vereisten van het onderzoek te begrijpen en zich eraan te houden

1. Eerdere blootstelling aan een BTK-blokker
2. Bewijs van transformatie van de ziekte op het moment van opname in het
onderzoek
3. Corticosteroïden toegediend gekregen voor antineoplastische doeleinden
binnen de 7 dagen, of chemotherapie gegeven met antineoplastische bedoeling,
als gerichte therapie of radiotherapie binnen de 4 weken of behandeling op
basis van antilichamen binnen de 4 weken voorafgaand aan de start van het
onderzoeksgeneesmiddel
4. Zware operatie binnen 4 weken vóór de onderzoeksbehandeling
5. Blijvende toxiciteit van * graad 2 door eerdere antikankerbehandeling
(behalve voor alopecie, absolute neutrofielentelling [absolute neutrophil
count, ANC] en bloedplaatjes). Voor ANC en bloedplaatjes volgt u
inclusiecriteria nummer 6 betreffende neutrofielen en bloedplaatjes
6. Voorgeschiedenis van andere actieve maligniteiten binnen de 2 jaar
voorafgaand aan opname in het onderzoek, met uitzondering van (1) afdoende
behandeld in-situ carcinoom van de cervix; (2) plaatselijke basaalcel- of
plaveiselcelcarcinoom van de huid; (3) eerdere maligniteit die lokaal werd
bedwongen en behandeld (heelkundige ingreep of op een andere manier) met het
oog op genezing
7. Huidige actieve, klinisch significante cardiovasculaire aandoening, zoals
niet-gecontroleerde aritmie, congestief hartfalen, of elke klasse 3- of
4-hartziekte (congestief hartfalen), zoals gedefinieerd door de functionele
classificatie van de New York Heart Association (NYHA), of een voorgeschiedenis
van myocardinfarct binnen de 6 maanden voorafgaand aan screening
8. QTcF-verlenging (gedefinieerd als QTcF > 480 msec)
9. Actieve, klinisch significante afwijkingen op elektrocardiogram (ecg),
inclusief tweedegraads atrioventriculair (AV) blok type II, of derdegraads
AV-blok
10. Niet in staat om capsules in te slikken of een ziekte die de
gastro-intestinale functie in aanzienlijke mate aantast zoals
malabsorptiesyndroom, resectie van de maag of de dunne darm, symptomatische
inflammatoire darmziekte of gedeeltelijke of volledige darmobstructie
11. Niet-gecontroleerde actieve systemische infectie of recente infectie
waarvoor parenterale antimicrobiële behandeling nodig was die eindigde * 14
dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
12. Gekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of uit
serologische status blijkende actieve infectie met het hepatitis B- of
hepatitis C-virus als volgt:
a) Aanwezigheid van hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) of anti-hepatitis
B kern-antilichaam (anti-HBc). Patiënten met anti-HBc, maar afwezigheid van
HbsAg, komen in aanmerking als hepatitis B-virus (HBV) DNA ondetecteerbaar is
en als ze bereid zijn maandelijkse controles te ondergaan voor HBV-reactivatie
b) Aanwezigheid van hepatitis C virus (HCV) -antilichaam. Patiënten met
aanwezigheid van HCV-antilichaam komen in aanmerking als HCV RNA (ribonucleic
acid) ondetecteerbaar is
13. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven
14. Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening, systemische
orgaandisfunctie, behoefte aan diepgaande antistollingsbehandeling of
bloedingsstoornis, die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de
proefpersoon in het gedrang kan brengen of een risico kan betekenen voor het
onderzoek
15. Niet in staat om de onderzoeksprocedures te volgen
16. Het bij opname in het onderzoek enige medicatie nemen die sterke of matige
cytochroom P450-blokkers, familie 3, subfamilie A (CYP3A) -blokkers zijn of
sterke CYP3A-stimuli
17. Het bij opname in het onderzoek nemen van warfarine of andere vitamine
K-antagonisten
18. Bekende CZS-bloeding of beroerte binnen de 6 maanden voorafgaand aan opname
in het onderzoek
19. Actieve CZS-betrokkenheid door WM. Patiënten met een voorafgaande
geschiedenis van CZS-betrokkenheid moeten MRI- en CZS-cytologische onderzoeken
ondergaan om bewijs van CZS-ziektes uit te sluiten voorafgaand aan opname in
het onderzoek
20. Geschiedenis van intolerantie voor de actieve ingrediënten of andere
ingrediënten van ofwel BGB-3111 of ibrutinib