Het ontwikkelen van een platform voor gepersonaliseerde kankerbehandeling, gebaseerd op next-generation DNA sequencing: Protocol voor het verkrijgen van biopten van patiënten met vergevorderde of uitgezaaide kanker.

Het responspercentage op therapie is beperkt en biedt duidelijk ruimte voor
verbetering. Nu worden patiënten met een maligniteit blootgesteld aan
(potentieel) schadelijke therapie, zonder dat voorafgaande aan de behandeling
duidelijk is of zij zullen responderen op en voordeel hebben bij de
behandeling. Moleculair genetisch onderzoek richt zich onder andere op het
vinden van biomarkers, die de respons op therapie kunnen voorspellen.
'Next-generation DNA sequencing' (NGS; het op grote schaal sequencen van DNA)
is een veelbelovende technologie voor dit doeleinde. Dit onderzoek is opgezet
door stichting CPCT (Centre for Personalized Cancer Treatment). Stichting CPCT
is opgericht door drie grote kankercentra in Nederland: het Nederlands Kanker
Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AVL), het Erasmus MC Kanker
Instituut (EMC) en het UMC Utrecht (UMCU). Stichting CPCT stelt zich ten doel
om patiënten te selecteren voor geneesmiddelenonderzoek op basis van de
resultaten van NGS van hun individuele tumor. Aangezien er belangrijke
genetische verschillen bestaan tussen de primaire tumor en de metastasen, is
het noodzakelijk om DNA te verkrijgen van (bij voorkeur) de metastasen. Ook
zullen patiënten geïncludeerd worden met een lokaal vergevorderd proces.

Daartoe zullen we bij dit onderzoek een tumorbiopt verrichten bij de
geïncludeerde patiënten om informatie de verkrijgen over de tumorgerelateerde
genetische mutaties (mutatieprofiel). Tevens zal er een bloedafname
plaatsvinden om de 'germline DNA background variation' te bepalen. Aangezien
patiënten gevraagd worden een invasieve ingreep te ondergaan, is het belangrijk
stil te staan bij de veiligheid van tumorbiopten. Review van de literatuur
heeft ons geleerd dat tumorbiopten in het algemeen veilig zijn en er slechts
beperkte complicaties kunnen optreden. Voor dit onderzoek zullen we patiënten
includeren met metastasen van solide tumoren of een lokaal vergevorderde solide
tumor, waarbij wij ons ten doel stellen om de informatie die verkregen wordt
door DNA sequencen (mutatieprofiel) gebruikt wordt om patiënten te includeren
in studies die speciaal geschikt zijn voor patiënten met een dergelijk
mutatieprofiel.

Primaire doelstelling:
- Het bepalen van het mutatieprofiel van de tumor van de individuele patiënt om
predictieve biomarkers te vinden om de respons op therapie te verbeteren.

Secundaire doelstellingen:
- Het bepalen van het aantal biopten waaruit voldoende DNA geïsoleerd kan
worden voor analyse
- Het bepalen van het aantal biopten waaruit een adequaat mutatieprofiel kan
worden verkregen
- Het verzamelen en anoniem interpreteren van alle mutatieprofielen die door
middel van dit protocol worden verkregen
- Het bepalen van veranderingen in het mutatieprofiel onder invloed van
systemische behandeling
- Het onderzoeken en analyseren van individueel microRNA, (fosfaat)eiwit
profielen en organoids bij patienten met kanker om voorspellende factoren te
ontwikkelen voor respons op systemische behandeling.
- Het onderzoeken van de correlatie tussen profielen mutaties in solide tumor
biopten en circulerend tumor DNA
- Het meten van het effect van onderzoeken en behandeling op patiënten
motivatie, het nut volgens patiënten, kwaliteit van leven, productiviteit en
mantelzorg op basis van uitkomsten en vragenlijsten

Het betreft een diagnostische studie, waarbij er DNA sequencing van een
histologisch biopt van tumormateriaal zal plaatsvinden. Het primaire doel van
de studie is het ontwikkelen van nieuwe selectiecriteria voorafgaand aan de
behandeling met chemotherapie op basis van het mutatieprofiel van de tumor.

De studie is een Nederlandse multicenter studie en zal uitgevoerd gaan worden
in het:
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
- Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam
- Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
- diverse andere ziekenhuizen in Nederland

Tijdsbelasting met betrekking tot studiegerelateerde onderzoeken:
- baseline screening: ongeveer 3 uur
- bloedafname: ongeveer 5 minuten, bij voorkeur gecombineerd met andere
onderzoeken tijdens baseline screening
- histologisch biopt: ongeveer 30 minuten tot 4 uur (biopt zelf ongeveer 15-30
minuten, waarna gedurende maximaal 4 uur observatie), maximaal biopten voor en
na behandeling
- ADDITIONELE vragenlijsten voor patienten met pancreascarcinoom en FOLFIRINOX
(geincludeerd >= amendement 16): ongeveer 30 minuten per vragenlijst
- ADDITIONELE ctDNA bloedafnames voor patienten met blaascarcinoom en
Pembrolizumab (geincludeerd >= amendement 18): ongeveer 25 minuten (5 minuten
per bloedample: in het totaal worden er 5 extra bloedbuizen afgenomen)

Risico van studiegerelateerde onderzoeken:
- bloedafname: kleine kans op pijn, hematoom, infectie
- histologisch biopt: kleine kans op pijn, bloeding, infectie, allergische
reactie op lokaal anaestheticum (lidocaine) of (in geval van endoscopisch
geleid biopt) op midazolam en/of fentanyl, weefselschade