Een gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd fase 3 onderzoek naar de effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid van de BiTE®-antistof blinatumomab als consolidatietherapie versus conventionele consolidatiechemotherapie bij pediatrische proefpersonen met een eerste recidief van een hoog-risico B-precursor acute lymfatische leukemie (ALL)

Blinatumomab is een bispecifiek, uit één keten bestaand antilichaamconstruct
dat is ontworpen om B cellen met CD19-expressie en T cellen aan elkaar te
koppelen, waardoor T cel activatie en een cytotoxische T cel respons tegen de
cellen met de CD19 expressie optreden. In vitrogegevens wijzen erop dat CD19+
lymfoom en leukemiecellijnen extreem gevoelig zijn voor door blinatumomab
gemedieerde cytotoxiciteit

Primaire doelstelling:

- De voorvalvrije overleving (EFS: event-free survival) na toediening van
blinatumomab evalueren in vergelijking met de standaard (SOC: standard of care)
chemotherapie

Secundaire doelstelling(en):
- Het effect van blinatumomab op de totale overleving (OS: overall survival)
evalueren in vergelijking met SOC chemotherapie
- De reductie van minimale residuele ziekte (MRD: minimal residual disease) na
toediening van blinatumomab evalueren in vergelijking met SOC chemotherapie
- De veiligheid van blinatumomab in vergelijking met SOC chemotherapie evalueren
- De veiligheid van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (alloHSCT)
na toediening van blinatumomab evalueren in vergelijking met alloHSCT na SOC
chemotherapie

Na een inductietherapie en 2 consolidatiecycli voor hoog risico (HC1 en HC2),
zullen de personen volgens een 1:1 verhouding gerandomiseerd worden om een
derde consolidatiekuur te krijgen die bestaat ofwel uit blinatumomab (Arm 1A),
ofwel uit de standaard consolidatie chemotherapie voor hoog risico (HC3) (Arm
2A). De meeste personen die cytomorfologische CR2 hebben of bereiken (M1
beenmerg) nadat ze de consolidatietherapie hebben beëindigd, zullen alloHSCT
ondergaan. Na alloHSCT zullen de personen gevolgd worden voor de ziekte- en
overlevingsstatus gedurende maximum 36 maanden.

Dosering en toediening van het experimenteel product van Amgen: Blinatumomab zal toegediend worden als een continue intraveneuze infusie (CIVI). Een behandelingscyclus van blinatumomab bestaat uit 4 weken CIVI van blinatumomab. De alloHSCT kan uitgevoerd worden op om het even welk moment na het einde van de infusie van blinatumomab. Indien, in geval van aanpassing, 3 cycli worden toegediend, wordt een cyclus gedefinieerd als 4 weken CIVI van blinatumomab gevolgd door een behandelingsvrij interval van 2 weken. De personen die gerandomiseerd zijn in de blinatumomab arm, zullen een dosis van 15 µg/m²/dag ontvangen. Dosering en toediening van het experimenteel product niet afkomstig van Amgen: HC3 is de standaard intensieve consolidatie chemotherapiekuur gebaseerd op veranderingen van de HR2 kuur van de AIEOP-BFM (Associazone Italiana Ematologica Oncologia Pediatrica-Berlin-Franklin-Munster) voor ALL. HC3 zal beschouwd worden als experimenteel product niet afkomstig van Amgen. HC1 is de standaard intensieve consolidatie chemotherapiekuur gebaseerd op veranderingen van de HR1 kuur van de AIEOP-BFM voor ALL. HC2 is de standaard intensieve consolidatie chemotherapiekuur gebaseerd op veranderingen van de HR3 kuur van de AIEOP-BFM voor ALL. In geval van aanpassing van de studiedesign, zullen HC1 en HC2 ook beschouwd worden als experimenteel product niet afkomstig van Amgen.

De overleving voor eerste relapse van B-precursor acute lymfoblastische
leukemie (B-ALL) is suboptimaal. Blinatumomab is een veelbelovend nieuw agens
voor de behandeling van B-lineage lymfoïd maligniteiten. In een fase
2-onderzoek van volwassen B-ALL, kregen patiënten met MRD-persistentie of
relapse na inductie- en consolidatietherapie blinatumomab als 4-weken CIVI in
een dosis van 15 µg/m2/dag. Van de 21 behandelde patiënten werden 16 patiënten
MRD-negatief zoals beoordeeld door kwantitatieve PCR voor rearrangements van
immunoglobuline of T-cellreceptorgenen of specifieke genetische aberraties.
Onder de 16 responders waren patiënten moleculair refractair geweest voor
eerdere chemotherapie. De waarschijnlijkheid voor relapsevrije overleving was
78% bij een mediane follow-up van 405 dagen (Topp et al, 2011; Topp et al,
2012a; Topp et al, 2012b). Blinatumomab was even effectief en werd even goed
verdragen in een anekdotisch rapport van een kleine serie pediatrische gevallen
(Handgretinger et al, 2011; Schlegel et al, 2014).
Blinatumomab wordt momenteel geëvalueerd bij kinderen met R/R ALL in een door
Amgen gesponsorde Fase 1/2 studie (MT103-205) die wordt uitgevoerd in
samenwerking met de Children*s Oncology Group (COG) en de I-BFM European
childhood leukemia
cooperative group, met veelbelovende vroege resultaten. Met ingang van
September 2013 zijn 34 patiënten behandeld in het fase 1-deel. Over alle
dosisniveaus hadden 11 (32%) patiënten CR (Gore et al, 2013; Stackelberg et al,
2013). Het fase2-gedeelte van de studie wordt uitgevoerd bij 13 COG en 14
Europese instellingen en sloot de verkrijging in mei 2014.
Het niveau van enkel agens activiteit gezien met blinatumomab werd niet gezien
bij recente fase 2- ALL-studies buiten het gebruik van tyrosinekinaseremmers
(TKI) bij patiënten met Ph+ ALL. Dit betekende een ondersteuning van een fase
3- gerandomiseerd klinisch onderzoek met EFS eindpunten. Deze studie gebruikt
een benadering om te testen of het opnemen van blinatumomab in de behandeling
van high-risk first relapse B-ALL zal leiden tot vermindering van de
percentages second relapse en EFS verbeteren.
Bovendien zal succes bij relapsed B-ALL aanvullende rationale opleveren voor
het testen van blinatumomab bij nieuw gediagnosticeerde B-ALL patiënten om de
percentages first relapse te verlagen.
Omdat de ervaring met blinatumomab relatief beperkt blijft, zal deze studie
nauwgezette regels voor voortijdig stoppen hanteren voor medisch belangrijke
bijwerkingen, zoals relevante neurologische voorvallen, bij proefpersonen die
blinatumomab krijgen. Bovendien is het potentieel voor bijwerkingen van
langdurige depletie van CD19+ normale lymfocyten bij daling van
immuunglobulinen na behandeling met blinatumomab onbekend en dus is monitoring
op immuunglobulineherstel en op potentiele bijwerkingen met betrekking tot
vertraagd herstel opgenomen.
Neurologische voorvallen zijn beschreven met blinatumomab, voornamelijk bij
volwassenen, maar hierop wordt in deze studie toch nauwgezet gemonitord. Eén
mogelijke ongerustheid betreft de veiligheid van combinatie van blinatumomab
met intrathecale chemotherapie. In de huidige fase 1/2 pediatrische studie die
hierboven wordt genoemd, zijn intrathecale MTX of intrathecale triples
opgenomen voorafgaand aan cyclus 1, op dag 15 van cyclus 1 en op dag 29 van
elke cyclus. Er zijn in deze setting geen ongebruikelijke of toegenomen
CZS-effecten gezien (Gore et al, 2013; Stackelberg et al, 2013).
CRS is ook beschreven. Dit komt meer voor bij patiënten met een hogere
leukemiebelasting. Premedicatie met dexamethason onmiddellijk voorafgaand aan
de behandelingsstart om eerste-dosis-effecten te verzachten wordt in het
protocol gemandateerd. Een anti-IL6 monoklonaal antilichaam (d.w.z.
tocilizumab) bleek effectief te zijn bij één patiënt wat betreft reversie van
overte en levensbedreigende CRS (Teachey et al, 2013). Andere vaak optredende
voorbijgaande bijwerkingen geassocieerd met cytokine-afgifte zijn pyrexie,
hoofdpijn en verhoging van de leverenzymen, die niet hebben geleid tot staking
van de behandeling.
Het potentiele profijt dat tot nu toe is gemeld voor blinatumomab weegt dus op
tegen het potentiele risico.