Subjectieve Cognitieve Klachten Cohort, de focus op de vroegste tekenen van de veranderingen leidend tot de ziekte van Alzheimer.

Achtergrond
De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende oorzaak van dementie en wordt
een van de grootste uitdagingen van deze eeuw genoemd. Er is tot op heden geen
curatieve behandeling beschikbaar. Een smalle focus op slechts een van de vele
aspecten van de ziekte zal niet leiden tot een antwoord. Naast de focus op de
rol van amyloid-beta en tau, de belangrijkste pathologische biomarkers van de
ziekte van Alzheimer, moet men ook andere factoren, zoals leefstijl factoren en
hersenconnectiviteit meenemen. Als patiënten het klinische stadium van dementie
bereikt hebben is het ziekte proces reeds 15-20 jaar geleidelijk aan de gang.
De dan opgetreden schade is inmiddels irreversibel geworden. Daarom is het
belangrijk om met het oog op een effectieve therapie in de toekomst, te
focussen op de zeer vroege stadia van de ziekte, namelijk de patiënten met
subjectieve geheugenklachten. Deze patiënten hebben geheugenklachten, maar zijn
niet klinisch dement en hebben (nog) geen afwijkingen op aanvullend onderzoek.
Zo'n 16% van de patiënten met subjectieve geheugenklachten op de geheugenpoli
heeft na 4 jaar een diagnose dementie.

Het in vivo meten van de pathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer
De amyloid cascade hypothese, de meest prominente hypothese over de ethiologie
van AD, gaat uit van de aanname dat de depositie van het amyloid-beta 1-42
(A*42) in zogenaamde plaques onderdeel is van de initiele veranderingen
geassocieerd met AD. De depositie van het amyloid-beta triggert een cascade aan
gebeurtenissen, waaronder de ontwikkelingn van tau inclusies (tangles), verlies
van synapsen, neurodegeneratie, cognitieve achteruitgang en uiteindelijk de
ziekte van Alzheimer. Lang dacht men dat amyloid-beta en tau alleen bij
autopsie vastgesteld zou kunnen worden. Nieuwe technieken zorgen ervoor dat AD
pathologie in vivo gemeten kan worden, middels liquor biomarkers en amyloid PET
scan. Deze liquormarkers en PET data zijn goed in staat een onderscheid te
maken tussen gezonde controles en patienten met de ziekte van Alzheimer.
Daarnaast zijn beide markers van prognostische waarde voor de ontwikkeling van
dementie in patienten met MCI. Deze ontwikkelingen hebben ertoe geleid dat deze
biomarkers in de nieuwe onderzoekscriteria voor de diagnose MCI en dementie ten
gevolge van de ziekte van Alzheimer zijn opgenomen.

Het primaire doel van het SCIENCe project is het opzetten van een prospectief
cohort van patiënten met subjectieve geheugenklachten. Om zo de eerste
veranderingen in de hersenen, die uiteindelijk tot cognitieve achteruitgang en
en dementie ten gevolge van de ziekte van Alzheimer, te bestuderen

Specifieke onderzoeksvragen zullen geformuleerd worden, waaronder de volgende:
In patiënten met subjectieve geheugenklachten,
1. Wat is het beloop van de cognitieve achteruitgang?
2. Voorspellen de bekende markers van de ziekte van Alzheimer, namelijk een
amyloid PET-scan en liquor biomakers, klinische achteruitgang naar de ziekte
van Alzheimer?
3. Welke (combinaties van) kenmerken op de beeldvorming van de hersenen (op MRI
en amyloid PET-scan) voorspellen klinische progressie?
4. Kunnen we nieuwe genetische markers identificeren die klinische progressie
voorspellen?
5. Kunnen we nieuwe markers in liquor en/of bloed identificeren die klinische
progressie voorspellen?
6. Is het immunofenotype dat uit bloed geïsoleerd wordt een voorspeller van
klinische progressie?
7. Is de darmflora een voorspeller van klinische progressie?
8. Zijn er leefstijlfactoren (inclusief fysieke en mentale activiteit, roken en
dieet) die klinische progressie voorspellen?
Nieuw geidentificeerde beeldvorming, genetische, liquor, bloed en microbiota
biomarkers (vraag 3-7) zullen bestudeerd worden, waarbij rekening gehouden
wordt met de preklinische stadia van de ziekte van Alzheimer, gedefinieerd met
amyloid-PET en liquor biomarkers.

SCIENCe is een prospectieve cohort studie. Patiënten met subjectieve
geheugenklachten die de volledige reguliere dagscreening van de geheugenpoli
van het Alzheimercentrum Amsterdam hebben ondergaan en proefpersonen uit het
register www.hersendonderzoek.nl worden geïncludeerd. De duur van de follow-up
is aanvankelijk 12 jaar. Een schematische weergave van de studie wordt
weergegeven in figuur 1, hoofdstuk 3 van het SCIENCe protocol versie 1.9
voorgelegd aan de METc dd november 2021.

Na inclusie krijgen patiënten aanvullende vragenlijsten en neuropsychologisch
onderzoek aangeboden. Ook wordt er extra bloed tbv RNA analyse afgenomen
(PaxGene buis). Deelnemers vanuit www.hersenonderzoek.nl ondergaan gelijke
testen en metingen als de patiënten van de geheugenpoli hebben ondergaan als
onderdeel van hun reguliere diagnostiek en aanvullende onderzoeken. Bij de
follow-up bezoeken worden patiënten gezien door een arts, neuropsycholoog en
onderzoeksverpleegkundige, welke opnieuw vragenlijsten en neuropsychologische
testen afnemen volgens Standard Operating Procedures (SOP). Daarnaast vindt er
lichamelijk en neurologisch onderzoek plaats. Na elke 2 jaar wordt opnieuw
bloed afgenomen, wordt een MRI scan en lumbaalpunctie verricht en wordt een
feces sample verzameld (gelijk aan de dagscreening, P2008_230 (P2016.061),
P2017.315).

De waarde van het cohort ligt in het uitgebreide onderzoek en de lange
follow-up. Het huidige protocol zal dienen als een 'paraplu-protocol'. Het
streven is om in de toekomst meer fondsen te werven voor eventuele uitbreiding
van het cohort en het verlengen van de follow-up. De verwachting is dat in de
toekomst additionele studies aan het project toegevoegd zullen worden. Het
uitgebreid beschreven SCIENCe cohort zal als constante hierin dienen.

Patienten met subjectieve geheugenklachten worden geincludeerd nadat ze de
dagscreening van de geheugenpoli Alzheimercentrum Amsterdam ondergaan hebben.
Deelnemers geïncludeerd vanuit het register www.hersenonderzoek.nl ondergaan
dezelfde testen en metingen als de patiënten geïncludeerd via de geheugenpoli
hebben ondergaan als onderdeel van de diagnostiek. Wanneer patienten deelnemen
aan de SCIENCe studie worden additionele neuropsychologische testen afgenomen,
welke focussen of de geheugenfuncties. Daarnaast worden enkele vragenlijsten
afgenomen over gedrag en leefstijlfactoren (geschatte tijd 1 uur). Ook wordt er
een aanvullende venapunctie verricht (PaxGene, 10min). De mogelijkheid om aan
een andere amyloid PET-sub studie deel te nemen wordt geboden (apart protocol
P13_256). Patienten worden jaarlijks gevolgd, het vervolg bezoek bestaat uit
bezoek aan arts en neuropsycholoog (2,5u). De risico's geassocieerd met
deelname aan het onderzoek zijn verwaarloosbaar en de follow up is
georganiseerd op dezelfde manier als de huidige wetenschappelijke follow up
voor patienten met MCI of dementie. Wanneer er klinisch aanwijzingen zijn voor
achteruitgang in cognitieve functies kan de deelnemer gemakkelijk terugkeren
naar de geheugenpoli.