Primaire doelstellingen - Het vergelijken van de totale overleving (overall survival, OS) en progressievrije overlevingspercentage (progression-free survival, PFS) bij nivolumab monotherapie met die bij j ipilimumab monotherapie en het vergelijken…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire doelstelling wordt gemeten aan de hand van de co-primaire
eindpunten algehele overleving (OS) en progressievrije overlevingspercentage
(progression free survival PFS) bij alle gerandomiseerde proefpersonen. De OS
wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de randomisatie tot aan de datum van
overlijden door eender welke oorzaak. Over OS worden geen gegevens meer
geregistreerd na de laatste datum waarvan men weet dat de proefpersoon nog in
leven was. Er zullen terwijl de proefpersonen het onderzoeksgeneesmiddel
gebruiken voortdurend gegevens worden verzameld over de OS, en om de 3 maanden
via persoonlijk of telefonisch contact nadat de proefpersonen met het
onderzoeksgeneesmiddel gestopt zijn.
PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de randomisatie tot aan de datum van
de eerste gedocumenteerde progressie, zoals bepaald door de onderzoeker, of tot
aan het overlijden door welke oorzaak dan ook, welk van de twee het eerste
gebeurt. Voor proefpersonen die overlijden zonder dat er ziekteprogressie
gemeld is, zal de dag van hun overlijden als de datum van progressie worden
beschouwd. Voor proefpersonen die geen progressie hadden noch overleden zijn,
worden geen gegevens meer geregistreerd vanaf de datum van de laatste
evalueerbare tumorbeoordeling. Voor proefpersonen die tijdens het onderzoek
geen enkele tumorbeoordeling hebben gehad en niet zijn overleden, worden geen
gegevens meer geregistreerd vanaf de datum waarop ze zijn gerandomiseerd. Voor
proefpersonen die met antikankertherapie zijn begonnen zonder dat er eerder
progressie gemeld is, worden geen gegevens meer geregistreerd vanaf de laatste
evalueerbare tumorbeoordeling vóór de aanvang van de volgende
antikankertherapie. De tumorbeoordelingen zijn gepland om uitgevoerd te worden
voor week 12, om de 6 weken tot week 49 en daarna om de 12-24 weken tot
ziekteprogressie.
Secundaire uitkomstmaten
De eerste secundaire doelstelling (het vergelijken van ORR tussen de
onderzoeksgroepen en de controlegroep) zal worden gemeten aan de hand van het
eindpunt ORR. Het ORR wordt gedefinieerd als het aantal proefpersonen met een
BOR of een CR of PR, gedeeld door het aantal gerandomiseerde proefpersonen voor
elke behandelingsgroep. De BOR wordt gedefinieerd als de toekenning van de
beste respons, zoals bepaald door de onderzoeker, die geregistreerd is tussen
de datum van randomisatie en de datum van objectief gedocumenteerde progressie
overeenkomstig de RECIST 1.1.-criteria of de datum van de volgende
antikankertherapie, welk van de gebeurtenissen het eerste plaatsvindt. Voor
proefpersonen zonder gedocumenteerde progressie of volgende therapie zullen
alle beschikbare toekenningen van respons bijdragen aan de beoordeling van de
BOR. De tumorbeoordelingen zijn gepland om uitgevoerd te worden voor week 12,
om de 6 weken tot week 49 en daarna om de 12-24 weken tot ziekteprogressie. De
tweede secundaire doelstelling (het evalueren van verschillen in OS, PFS en ORR
tussen de twee groepen met experimentele behandeling) zal worden gemeten aan de
hand van de eindpunten OS, PFS en ORR. De derde secundaire doelstelling (het
evalueren van de PD-L1-expressie als predictieve biomarker) zal worden gemeten
aan de hand van het eindpunt OS op basis van het PD-L1 expressieniveau.
PD-L1-expressie zal worden geëvalueerd in tumorstalen die worden afgenomen voor
de randomisatie. De vierde secundaire doelstelling (het evalueren van de HRQol)
wordt gemeten aan de hand van de gemiddelde veranderingen ten opzichte van de
baseline in de EORTC QLQ-C30-globale gezondheidsstatus-/samengestelde
QoL-schaal en aan de hand van de gemiddelde veranderingen ten opzichte van de
baseline in de resterende EORTC QLQ-C30-schalen. HRQoL zal worden geëvalueerd
volgens deel 5.1 van het protocol.
Achtergrond van het onderzoek
Het risico voor de rest van het leven om een invasief melanoom te ontwikkelen
is drastisch toegenomen en de algehele mortaliteit door melanomen blijft
stijgen. Hoewel in 2011 twee nieuwe middelen, ipilimumab en vemurafenib, werden
goedgekeurd voor de behandeling van gevorderd melanoom, is er nog steeds een
grote en onbeantwoorde behoefte aan een middel voor patiënten met nog niet
eerder behandeld, inoperabel of gemetastaseerd melanoom.
Ongeveer 50% van de gevallen van huidmelanoom zijn BRAF-mutatiepositief, en
vemurafenib is geïndiceerd voor de behandeling van BRAF V600E-mutatiepositief
gevorderd melanoom. Vemurafenib is een krachtige remmer van mutatiepositief
BRAF en heeft een hoger totaal overlevingsvoordeel aangetoond in vergelijking
met dacarbazine met een risicopercentage voor overlijden van 0,62 en een
mediane totale overleving van 13,2 maanden versus 9,6 maanden voor
respectievelijk vemurafenib en dacarbazine. Naast deze twee middelen is er geen
enkel ander middel dat in een fase 3 gerandomiseerd onderzoek een totaal
overlevingsvoordeel aangetoond heeft.
Ipilimumab in een dosis van 3 mg/kg werd als comparator gekozen omdat dit de
enige door de FDA goedgekeurde behandeling is van eerder onbehandeld,
inoperabel of gemetastaseerd melanoom zonder beperkingen inzake BRAF-status die
een totaal overlevingsvoordeel vertoonde in een fase 3 gerandomiseerd onderzoek
( ipilimumab monotherapie 3 mg/kg verhoogde de 2-jarige overleving in
vergelijking met een vaccin controlemiddel (26% vs. 14%) bij niet eerder
behandelde proefpersonen met gemetastaseerd melanoom). Bij een retrospectieve
analyse van een fase 2 klinisch onderzoek naar ipilimumab bij inoperabel en
gemetastaseerd melanoom, CA184004, waren de cijfers voor objectieve respons en
stabiele ziekte bij patiënten met BRAF-V600E mutatiepositieve tumoren
vergelijkbaar met die van patiënten met het wildtype gen. Gezien 3 mg/kg
ipilimumab nog niet werd onderzocht in een fase 3 onderzoek naar niet eerder
behandeld, inoperabel of gemetastaseerd melanoom, is de mediane algehele
overleving geschat op 14 maanden (zoals berekend in deel 1.4.4.2 van het
protocol - pagina 23).
Nivolumab monotherapie vertoonde klinische activiteit bij verscheidene types
tumoren, inclusief gevorderd, niet eerder behandeld melanoom, met een objectief
responspercentage van 20 - 41% van 106 proefpersonen met melanoom die werden
behandeld met verschillende dosissen in CA209003. Nivolumab vertoonde ook een
beheersbaar veiligheidsprofiel. De meest voorkomende bijwerkingen waren onder
meer vermoeidheid, huiduitslag, pruritus, diarree en misselijkheid.
De combinatie van nivolumab en ipilimumab biedt het potentieel op een groter
voordeel in vergelijking met zowel ipilimumab monotherapie als met nivolumab
monotherapie. Voorlopige analyse van de evalueerbare proefpersonen in CA209004
liet zien dat ongeveer 33% van de proefpersonen tegen week 12 > 80%
tumorreductie hadden in de doellaesies. Dit is beter dan de < 2% bij 3 mg/kg
ipilimumab monotherapie volgens onderzoek CA184020 (N=540) en < 3% bij
nivolumab monotherapie volgens onderzoek CA209003. De combinatie van nivolumab
en ipilimumab heeft echter ook het potentieel op een hogere frequentie van
bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling
(> 10% meldingen) zijn vermoeidheid, huiduitslag, pruritus, diarree, verhoogde
lipase, pyrexie, hogere ALAT, hogere ASAT, hogere amylase en vitiligo. Hoewel
de voorlopige gegevens suggereren dat er een hogere frequentie bijwerkingen zou
zijn bij de combinatie van nivolumab met ipilimumab in vergelijking met
ipilimumab monotherapie of nivolumab monotherapie, werden er geen onverwachte
bijwerkingen waargenomen bij de combinatie van nivolumab met ipilimumab.
Daarnaast waren veel van de graad 3-4 bijwerkingen die in verband werden
gebracht met de combinatie van nivolumab met ipilimumab effecten in het
laboratorium, zonder klinische complicaties, en de bijwerkingen waren tot nog
toe beheersbaar en omkeerbaar na interventie met dosisvertragingen of
behandeling met systemische steroïden.
Een evaluatie van zowel nivolumab monotherapie als van de combinatie van
nivolumab met ipilimumab zal klinische gegevens verstrekken die clinici zullen
toelaten voor elke patiënt de juiste behandeling te kiezen op basis van de
individuele verhouding risico-voordeel. De robuuste klinische activiteit die
nivolumab monotherapie laat zien en de beloftevolle klinische activiteit van
nivolumab in combinatie met ipilimumab bij proefpersonen met gevorderd melanoom
in combinatie met het beheersbare veiligheidsprofiel en het ontbreken van
goedgekeurde middelen voor het verlengen van de overleving voor een groot deel
van de nog niet eerder behandelde populatie ondersteunt verdere ontwikkeling
van nivolumab en nivolumab in combinatie met ipilimumab bij proefpersonen met
nog niet eerder behandeld, inoperabel of gemetastaseerd melanoom.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstellingen - Het vergelijken van de totale overleving (overall
survival, OS) en progressievrije overlevingspercentage (progression-free
survival, PFS) bij nivolumab monotherapie met die bij j ipilimumab
monotherapie en het vergelijken van de totale overleving en progressievrije
overlevingspercentage bij nivolumab in combinatie met ipilimumab met die bij
ipilimumab monotherapie bij proefpersonen met nog niet eerder behandeld,
inoperabel of gemetastaseerd melanoom. Secundaire doelstellingen
- Het vergelijken van de objectieve respons rate (objective response rate, ORR)
bij nivolumab monotherapie met die bij ipilimumab monotherapie en het
vergelijken van de objectieve respons rate bij nivolumab in combinatie met
ipilimumab met die bij ipilimumab monotherapie bij proefpersonen met inoperabel
of gemetastaseerd melanoom
- Het evalueren van de verschillen in OS, PFS en ORR tussen nivolumab in
combinatie met ipilimumab en nivolumab monotherapie bij proefpersonen met
inoperabel of gemetastaseerd melanoom - Het evalueren of de PD-L1-expressie een
predictieve biomarker is voor PFS en OS
- Het evalueren van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) aan
de hand van de QLQ-C30-test van de Europese Organisatie voor Onderzoek en
Behandeling van Kanker (EORTC). Verkennende doelstellingen - Het evalueren van
de duur van en de tijd tot objectieve respons bij nivolumab monotherapie,
combinatie van nivolumab met ipilimumab, en ipilimumab monotherapie bij
proefpersonen met inoperabel of gemetastaseerd melanoom - Het beoordelen van de
algehele veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab monotherapie, combinatie
van nivolumab met ipilimumab, en ipilimumab monotherapie bij proefpersonen met
inoperabel of gevorderd melanoom - Het kenmerken van de farmacokinetiek van
nivolumab en ipilimumab, alleen toegediend of in combinatie met nivolumab - Het
kenmerken van de immunogeniciteit van nivolumab en nivolumab in combinatie met
ipilimumab - Het evalueren van farmacokinetische onderlinge wisselwerking
tussen de geneesmiddelen nivolumab en ipilimumab - Het verkennen van potentiële
biomarkers die verband houden met de klinische werkzaamheid (ORR, PFS en OS)
van nivolumab en/of nivolumab in combinatie met ipilimumab door analyse van
maten voor biomarkers in de micro-omgeving en in de periferie (bv. bloed,
serum, PBMC*s) van de tumor in vergelijking met klinische resultaten. - Het
beoordelen van de effecten van de natuurlijke genetische variatie (SNP*s) in
bepaalde genen, inclusief maar niet beperkt tot PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 op
de klinische eindpunten en/of op het optreden van bijwerkingen. - Het
beoordelen bij de behandelingsgroepen van veranderingen in de
gezondheidstoestand en belemmeringen voor werk en activiteit aan de hand van de
EuroQoL EQ-5D vragenlijst en belemmeringen voor werk en activiteit aan de hand
van de WPAI-GH vragenlijst. - Het beschrijven van de kwaliteit van overleving
bij patiënten na stopzetting van de behandeling, aan de hand van de EuroQoL
EQ-5D vragenlijst.
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbel-blind, gerandomiseerd fase 3 onderzoek met nivolumab
monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab versus ipilimumab
monotherapie bij volwassen (18 jaar of ouder) proefpersonen met niet eerder
behandeld, inoperabel of gemetastaseerd melanoom. De proefpersonen moeten
stadium III (inoperabel) of stadium IV melanoom hebben volgens het
stadiëringssysteem van de American Joint Committee on Cancer (AJCC), en mogen
nog niet eerder zijn behandeld voor hun inoperabel of gemetastaseerd melanoom.
Eerdere adjuvante of neoadjuvante behandeling is toegestaan in de context van
volledige reseceerbare ziekte. De PD-L1-status zal worden bepaald met
immunohistochemische (IHC) kleuring van het PD-L1-eiwit voorafgaand aan de
randomisatie. De proefpersonen zullen gerandomiseerd worden in een verhouding
1:1:1 en gestratificeerd worden volgens PD-L1-status (positief vs.
negatief/onbepaald), BRAF-status (BRAF-mutatiepositief, BRAF wildtype), en AJCC
metastase-stadium (M0/M1a/M1b vs. M1c). Eén cyclus behandeling wordt
gedefinieerd als zes weken. Elke proefpersoon zal worden behandeld in een van
volgende groepen:
- Arm A: nivolumab 3 mg/kg IV elke 2 weken + ipilimumab-placebo in week 1, 4 en
nivolumab-placebo in week 4 in cyclus 1 en 2
- Arm B: nivolumab 1 mg/kg IV in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg IV elke 3
weken voor in totaal 4 doses, daarna nivolumab 3 mg/kg IV Q2W +
nivolumab-placebo in week 3 en 5 in cyclus 1 en 2.
- Arm C: ipilimumab 3 mg/kg IV elke 3 weken voor in totaal 4 doses +
nivolumab-placebo in week 1, 3, 4 en 5 in cyclus 1 en 2 daarna elke 2 weken.
Deze studie zal bestaan uit 3 fasen: screening (tot 28 dagen), behandeling en
opvolging. De behandeling gaat door totdat er gedocumenteerde ziekteprogressie
wordt verkregen, de behandeling wordt stopgezet als gevolg van toxiciteit, de
toestemming wordt ingetrokken of de studie eindigt. Na de beëindiging van de
opvolgingsbezoeken wordt de overleving van de proefpersonen elke 3 maanden
opgevolgd.
Proefpersonen in Arm C die nivolumab - placebo kregen, gaan de follow-up fase
in na ontbinding van het onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De medische interventies voor dit onderzoek omvatten zowel nivolumab als ipilimumab. Alle stoffen worden door het bedrijf van de sponsor geleverd. Eén cyclus behandeling wordt gedefinieerd als zes weken. Elke proefpersoon zal worden behandeld in een van volgende groepen: - Arm A: nivolumab 3 mg/kg IV elke 2 weken + ipilimumab-placebo in week 1, 4 en nivolumab-placebo in week 4 in cyclus 1 en 2 - Arm B: nivolumab 1 mg/kg IV in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg IV elke 3 weken voor in totaal 4 doses, daarna nivolumab 3 mg/kg IV Q2W + nivolumab-placebo in week 3 en 5 in cyclus 1 en 2. - Arm C: ipilimumab 3 mg/kg IV elke 3 weken voor in totaal 4 doses + nivolumab-placebo in week 1, 3, 4 en 5 in cyclus 1 en 2 daarna elke 2 weken. Na de eerste 2 cycli (12 weken), zullen de proefpersonen om de 2 weken gedurende 60 minuten een infuus krijgen (nivolumab voor arm A en B en nivolumab-placebo voor arm C). Proefpersonen in Arm C die nivolumab - placebo kregen, gaan de follow-up fase in na ontbinding van het onderzoek.
Inschatting van belasting en risico
Als onderdeel van het onderzoek zal van patiënten worden verwacht dat ze
meerdere bezoeken aan de kliniek bijwonen, waar ze lichamelijke onderzoeken,
meting van vitale functies zoals zuurstofverzadigingsniveaus, bloedtesten voor
de veiligheidsbeoordeling, een zwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger
kunnen worden) en controle op bijwerkingen zullen ondergaan. Daarnaast zullen
patiënten om de 6 weken (vanaf week 12 tot het 1e jaar) een radiografische
beoordeling van hun tumoren (met CT- of MRI-scan) ondergaan, tot
ziekteprogressie of het staken van de behandeling indien dat later valt. Na
jaar één, zal de radiografische beoordeling van hun tumoren (met CT- of
MRI-scan) om de 12 - 24 weken plaatsvinden. Bij bepaalde bezoeken zal ook bloed
worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden (onderzoek naar FK, immunogeniciteit
en biomarkers). De frequentie van de bezoeken en het aantal, dat tijdens deze
studie uitgevoerd worden, worden in het algemeen beschouwd als boven de
zorgstandaard. Deze procedures worden door daarin opgeleide medische
deskundigen uitgevoerd en alles zal in het werk worden gesteld om eventueel
ongemak of risico's voor de patiënt zo veel mogelijk tot een minimum te
beperken. Behandelingen tegen kanker hebben vaak bijwerkingen, waaronder enkele
die levensbedreigend zijn. Er zal een onafhankelijke toezichtscommissie voor
gegevens (DMC) worden gebruikt in dit onderzoek.
Algemeen / deelnemers
Orteliuslaan 1000
Utrecht 3528 BD
NL
Wetenschappers
Orteliuslaan 1000
Utrecht 3528 BD
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Schriftelijke ondertekende geïnformeerde toestemming
a) Proefpersonen moeten in overeenstemming met de regelgevende en
institutionele richtlijnen een door een ethische commissie goedgekeurde
schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben ondertekend en gedateerd. Deze
toestemming moet worden verkregen voordat er enige protocolgerelateerde
procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de gewone zorg van de
proefpersoon
b) Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om zich te houden aan de
geplande bezoeken, het behandelingsschema, de laboratoriumtests en andere
vereisten voor het onderzoek
2. Doelpopulatie
a) Histologisch bevestigd melanoom stadium III (inoperabel) of stadium IV
overeenkomstig de AJCC-classificatie.
b) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performance status van <= 1
c) Proefpersonen die nog niet eerder behandeld zijn (d.w.z. geen eerdere
systemische antikankertherapie voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom).
Merk op dat eerdere adjuvante of neoadjuvante behandeling van melanoom is
toegestaan indien die werd beëindigd ten minste 6 weken vóór de randomisatie,
en alle daarmee verband houdende bijwerkingen ofwel zijn teruggekeerd naar
baseline of gestabiliseerd zijn.
d) Meetbare ziekte volgens een CT- of MRI-scan overeenkomstig de RECIST 1.1
e) Er is tumorweefsel van een inoperabel of gemetastaseerde ziektelocatie nodig
voor biomarkeranalyses. Om gerandomiseerd te kunnen worden, moet een
proefpersoon geclassificeerd zijn als PD-L1-positief, PD-L1-negatief of
PD-L1-onbepaald. Als er vóór de start van de screening onvoldoende tumorweefsel
van een inoperabel of gemetastaseerde plaats beschikbaar is, moeten de
proefpersonen instemmen met het afnemen van extra tumorweefsel voor de
uitvoering van biomarkeranalyses.
f) De BRAF V600 mutatiestatus van de proefpersoon moet bekend zijn, of de
proefpersoon moet instemmen dat de BRAF V600 mutatie status wordt bepaald
volgens de methodevan het ziekenhuis tijdens de screenings periode
g) Eerdere radiotherapie moet ten minste 2 weken vóór de toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel voltooid zijn.
h) De laboratoriumwaarden bij screening moeten aan de volgende criteria voldoen
en binnen 14 dagen voor randomisatie verkregen worden:
- WBC (witte bloedcellen) >= 2000/uL
- Neutrofielen >= 1500/uL
- Bloedplaatjes >= 100 x 103/uL
- Hemoglobine > 9.0 g/dL
- Serum kreatinine <= 1.5 x ULN of CrCL >= 40 mL/min (aan de hand van de
Cockcroft Gault-formule)
- AST/ALT <= 3 ULN
- Bilirubine totaal <= 1.5 x ULN (behalve voor proefpersonen met het syndroom
van Gilbert, die mogen een bilirubine totaal hebben van < 3.0 mg/dL)
h) Een proefpersoon opnieuw mee laten doen: In dit onderzoek is het toegestaan
om een proefpersoon die de studie vroegtijdig heeft beeindigd als
pre-behandeling failure (d.w.z. proefpersoon was niet gerandomiseerd of
behandeld) opnieuw aan de studie mee te laten doen nadat er goedkeuring is
verkregen van de medical monitor. Indien een proefpersoon opnieuw mee doet,
moet hij of zij opnieuw een toestemmingsformulier ondertekenen.3. Leeftijd en
voortplantingsstatus
a) Mannen en vrouwen, van 18 jaar en ouder
b) Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten (een) anticonceptiemethode(n)
gebruiken zoals is aangegeven in bijlage 5. Bij een teratogeen
onderzoeksgeneesmiddel en/of als er onvoldoende informatie bestaat om de
teratogeniciteit te evalueren (er zijn geen preklinische onderzoeken
uitgevoerd), is/zijn er (een) uiterst effectieve anticonceptiemethode(n)
vereist (met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar). De methoden en
duur van de anticonceptie voor elke persoon moeten in overleg met de
onderzoeker bepaald worden. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten de
instructies voor anticonceptie volgen wanneer de halfwaardetijd van het
onderzoeksgeneesmiddel meer dan 24 uur bedraagt; het gebruik van anticonceptie
moet nog tijdens een periode van 30 dagen doorgaan plus de tijd die nodig is om
het onderzoeksgeneesmiddel vijf halfwaardetijden te laten ondergaan. De
halfwaardetijd van BMS- 936558 is maximaal 25 dagen en die van ipilimumab
maximaal 18 dagen. Gezien het geblindeerde karakter van dit onderzoek, moeten
vrouwen die zwanger kunnen worden daarom een geschikte anticonceptiemethode
gebruiken gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd nodig voor nivolumab om
vijf keer de halfwaardetijd te doorlopen) na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
c) Vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest op serum of urine hebben
(minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden van HCG) binnen 24 uur
voordat ze met het onderzoeksproduct beginnen.
d) Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
e) Mannen die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden, moeten
een anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per
jaar. De onderzoeker zal de anticonceptiemethoden en de tijdsperiode dat
anticonceptie moet worden toegepast beoordelen. Mannen die seksueel actief zijn
met een vrouw die zwanger kan worden moeten de instructies voor anticonceptie
volgen wanneer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel meer dan 24 uur
bedraagt; het gebruik van anticonceptie moet nog doorgaan tijdens een periode
van 90 dagen plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel vijf
halfwaardetijden te laten ondergaan. De halfwaardetijd van nivolumab bedraagt
maximaal 25 dagen en die van ipilimumab maximaal 18 dagen. Gezien het
geblindeerde karakter van het onderzoek, moeten mannen die seksueel actief zijn
met een vrouw die zwanger kan worden, 31 weken (90 dagen plus de tijd voor
vijf keer de halfwaardetijd van nivolumab) na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel anticonceptie blijven gebruiken.
f) Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen (d.w.z. die postmenopauzaal of
operatief gesteriliseerd zijn, zie deel 3.3.3 voor de definitie van vrouwen die
kinderen kunnen krijgen) en mannen die geen zaadcellen in hun zaad hebben
hoeven geen anticonceptie te gebruiken.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1.Uitzonderingen voor de doelziekte
a)Actieve hersenmetastases of leptomeningeale metastases. Proefpersonen met
hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hiervoor behandeld zijn en er op
MRI-scans geen tekenen zijn van progressie gedurende een periode van ten minste
8 weken na voltooiing van de behandeling en in de 28 dagen vóór de eerste dosis
van het onderzoeksgeneesmiddel. Er mag ook geen vereiste zijn voor
immunosuppressieve doses van systemische corticosteroïden (> 10 mg prednison
per dag of een equivalent hiervan) gedurende ten minste 2 weken vóór de
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
b) Oculair melanoom
2. Medische voorgeschiedenis en gelijktijdige ziekte
a) Elke deelname aan een fase 3 onderzoek met ipilimumab
b) Elke ernstige of niet-gecontroleerde medische stoornis die naar het oordeel
van de onderzoeker het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan
het onderzoek of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of die zou
verhinderen dat de proefpersoon de therapie volgens dit protocol kan ontvangen,
of die een obstakel zou vormen voor het interpreteren van de
onderzoeksresultaten.
c) Eerdere maligniteit die actief was in de afgelopen 3 jaar behalve wanneer
het gaat om plaatselijke geneeslijke kankers die genezen lijken, zoals basaal-
of plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, of carcinoom in situ van
de prostaat, baarmoeder of de borsten.
d) Proefpersonen met actieve, gekende of vermoedelijke auto-immuunziekte.
Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, residuele hypothyreoïdie
als gevolg van een auto-immuunstoornis die alleen hormoonsubstitutie vereist,
psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is, of aandoeningen die
naar verwachting niet terugkomen bij afwezigheid van een externe trigger, mogen
ingesloten worden.
e) Proefpersonen met een aandoening die binnen 14 dagen na de toediening van
het onderzoeksgeneesmiddel een systemische behandeling met ofwel
corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of een equivalent hiervan) ofwel
andere immunosuppressiva vereisen. Inhalatie- of topische steroïden en bijnier
vervangende doseringen > 10 mg prednison per dag of equivalent, zijn toegestaan
in de afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
f) Eerdere behandeling met anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2,
anti-CTLA-4-antilichamen of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek
gericht is op T-cel-co-stimulatie of *checkpoint-trajecten* van het
immuunsysteem.
3. Bevindingen van lichamelijk en laboratoriumonderzoek
a)Positieve test voor oppervlakteantigeen van het hepatitis B-virus (HBV sAg)
of ribonucleïnezuur van het hepatitis C-virus (HCV-antilichaam) die wijst op
acute of chronische infectie.
b) Gekende voorgeschiedenis van positief testen voor humaan
immunodeficiëntievirus (hiv) of gekend verworven immunodeficiëntiesyndroom
(aids).
4. Allergieën en ongewenste neveneffecten van het geneesmiddel
a) Voorgeschiedenis van allergie tegen bestanddelen van het
onderzoeksgeneesmiddel.
b) Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op monoklonale
antilichamen.
5. Seks en voortplantingsstatus
a) Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
b) Vrouwen met een positieve zwangerschapstest bij de inschrijving of vóór de
toediening van de onderzoeksmedicatie.
6. Andere exclusiecriteria
a) Gevangenen of proefpersonen die tegen hun zin in opgesloten zijn
b) Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een
psychiatrische of een lichamelijke ziekte (bv. besmettelijke ziekte)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-005371-13-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01844505 |
| CCMO | NL44310.031.13 |