Fase I-Ib/II open-label multicenter onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van MBG453 alleen en in combinatie met PDR001 bij volwassenen met gevorderde vormen van kanker

MBG453 is een gehumaniseerd anti-TIM-3 IgG4 antilichaam met een hoge affiniteit
dat de verbinding van TIM-3 met Fosfatidylserine blokkeert. MBG453 toont
functionele activiteit.
PDR001 is een gehumaniseerd anti-PD-1 IgG4 antilichaam met een hoge affiniteit
dat de verbinding van PD-L1 en PD-L2 met PD-1 blokkeert. PDR001 toont
functionele activiteit.

Deze eerste studie bij de mens is bedoeld om de veiligheid, verdraagbaarheid,
farmacokinetiek en *dynamiek en de antitumoractiviteit te karakteriseren van
intraveneus toegediend MBG453 en MBG453 plus PDR001 of MBG453 plus decitabine
en eventueel PDR001 (na progressie).
De eerste studie bij de mens met PDR001 is nog gaande. Bij de eerste 6
proefpersonen zijn er geen DLTs, SAEs of verminderingen of onderbrekingen van
de dosering geweest tijdens de eerste kuur.
De rationale voor het combineren van MBG453 met PDR001 is gebaseerd op
wetenschappelijk onderzoek in preklinische modellen. Uit diverse rapporten
blijkt dat de veranderingen in de remming van de activatie van T-cellen door
kanker synergistisch bevorderd wordt door gelijktijdige blokkade van TIM-3 en
PD-1.

Primair:
Fase I: Karakterisering van de veiligheid en verdraagbaarheid van MBG453 als
monotherapie en MBG453 in combinatie met PDR001 zowel als decitabine en
vaststellen van de aanbevolen doseringen voor toekomstige studies.

Fase II: Inschatten van de anti-tumoractiviteit van MBG453 (monotherapie) of in
combinatie met PDR001.

Secundair:
Fase I en fase II: anti-tumor activiteit onderzoeken van MBG453 (monotherapie)
of in combinatie met PDR001.

Fase II
Initiële vergelijking van de combinatie van MBG453 en PDR001 toegediend in een
2 en 4 wekelijks schema.

Multicenter fase I-Ib/II open-label dosis-escalatie studie (fase I and Ib) en
dosis-expansie studie (fase II) met MBG453 monotherapie (fase I) en MBG453 plus
PDR001 combinatietherapie als mede MBG453, en eventueel PDR001
combinatietherapie (fase Ib en II).

Fase Ib (de combinatietherapie) start nadat minimaal 2 cohorten van fase 1
(monotherapie) voltooid zijn en de uitkomsten op een aanvaarbare toxiciteit
wijzen.

Als de MTD/RP2D van MBG453 als monotherapie en/of in combinatie met PDR001
bereikt is, start fase II (de dosisexpansie van de combinatietherapie) bij 2
indicaties: melanoom, NSCLC.

Als de MTD/RP2D van MBG453 als monotherapie en/of in combinatie met PDR001
bereikt is, en uitsluitend als uit fase I of Ib werkzaamheid blijkt, kan er een
dose-ranging deel van de studie gestart worden. In dit deel worden alleen
proefpersonen toegelaten, met andere indicaties dan melanoom, NSCLC,
niercelkanker. Er kunnen meerdere doseringen getest worden om meer informatie
te verzamelen over de veiligheid, verdraagbaarheid en PK van MBG453 als
monotherapy en/of in combinatie met PDR001.

Als er in het fase I dosisescalatie deel met MBG453 monotherapie tekenen van
antitumor activiteit gezien zijn, wordt er een fase II deel geopend, waarin de
werkzaamheid van de monotherapie in de aanbevolen dosering (en schema) verder
wordt onderzocht. Proefpersonen met tumorvormen (maximaal 2 indicaties) waarbij
een respons gezien werd worden ingesloten.

De behandeling wordt beïndigd bij ziekteprogressie of onaanvaardbaare
bijwerkingen.

Er is een follow-up om de overleving te meten.

MBG453, intraveneus iedere 2 weken. Start dosering 80mg monotherapie), 20mg in combinatie met PDR001 PDR001, intraveneus iedere 2 weken. Start dosering 80mg Indien nodig kan een 3 of een 4-weeks toedienings schema onderzocht worden.

Risico: Bijwerkingen van MBG453 al dan niet in combinatie met PDR001. Eerste
studie met MGB453 bij de mens en MBG453 in combinatie met PDR001.

Belasting: Kuren van 4 weken. Kuur 1 en 3: vijf bezoeken, kuur 2: twee
bezoeken, vanaf kuur 4: twee bezoeken (bij een doseringsschema van 1x per 4
weken: 1 bezoek per kuur). Duur meestal 1- 4 uur.
IV infusen met MBG453 en PDR001 eens per 2 weken (eens per 4 weken wordt
mogelijk ook onderzocht). Duur 0,5-2 uur.

Lichamelijk onderzoek en vitale functies kuur 1: iedere week en vanaf kuur 2:
iedere 2 weken.
Bloedonderzoek voor veiligheid (10-40 ml/keer): kuur 1-2-3: elk bezoek. Vanaf
kuur 4: 1 keer per kuur. Extra bloedafnames: voor PK, immunologie en
biomarkers: 200 ml in totaal.
ECG: Screening, kuur 1, kuur 3 en kuur 6 voor en na toediening
2 tumorbiopten.
CT-/MRI-scan: iedere 2e kuur. Vanaf kuur 11 iedere 3e kuur.
Optionele opslag en gebruik van het restmateriaal van bloed en weefsel voor
toekomstig onderzoek.