De haalbaarheid van het gebruik van een subtherapeutische dosis piracetam als marker voor therapietrouw

Deze studie met gezonde vrijwilligers zal een subtherapeutische dosis piracetam
testen als een therapietrouw marker om de haalbaarheid te beoordelen van het
gebruik ervan in een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie naar de werkzaamheid van dexamfetamine bij
cocaïnegebruiksstoornis (CUD) met comorbide opioïde gebruiksstoornis
(REDUCE-trial).

De therapietrouw aan de studiemedicatie in de REDUCE-trial zal worden
beoordeeld door tweemaal per week een urineanalyse uit te voeren op de
aanwezigheid van dexamfetamine. Om de therapietrouw in de placebogroep te
bepalen, moeten de tabletten worden geformuleerd met een marker die in de urine
kan worden opgespoord. Het is noodzakelijk de therapietrouw binnen de
REDUCE-trial te beoordelen, aangezien stimulerende middelen zullen worden
verstrekt aan patiënten die afhankelijk zijn van stimulerende middelen.
Bovendien zorgt het toezicht op de therapietrouw ervoor dat de werkzaamheid
wordt vastgesteld wanneer de medicatie in de juiste dosis en frequentie wordt
ingenomen. Een lage mate van therapietrouw aan studie medicatie is vooral een
probleem bij klinische studie met verslaafde patiënten, waarbij 10% van de
deelnemers nooit een dosis inneemt.[2] Bovendien zijn relatief lage
therapietrouwpercentages (39-42%) gebruikelijk voor deze patiënten
populatie.[3][4] De werkzaamheid en veiligheidseffecten kunnen worden
onderschat als gevolg van het niet innemen van de studiemedicatie. Aangezien
ook is vastgesteld dat therapietrouw aan placebo een voorspeller van betere
behandelresultaten, is het belangrijk dit ook te beoordelen.[5]

In de literatuur zijn verschillende markers voor het beoordelen van
medicatietrouw beschreven.[1][7-12] Geen van deze eerder gebruikte markers kwam
echter in aanmerking voor gebruik binnen de beoogde patiënten populatie. Ten
eerste was de meting van adherentie voor sommige markers gebaseerd op
urinekleuring (methyleenblauw, fenolrood, fluoresceïne, fenazopyridine) die
zichtbaar zou zijn voor patiënten die aan het onderzoek deelnemen. Ten tweede
worden sommige markers (riboflavine, kinine) verstoord door inname van voeding
of vitaminen.[1] Bovendien wordt de inzet van sommige markers beperkt door het
optreden van bijwerkingen (fenobarbital).[10][11] Tenslotte zou de lange
halfwaardetijd van de therapietrouw markers bromide en digoxine niet passen bij
de tweemaal per week uit te voeren urineanalyse, waarbij het niet innemen van
studiemedicatie voor enkele dagen zou worden gemaskeerd.[7-9] Daarom werd
gezocht naar een geschikte marker voor de REDUCE-trial.

De ideale marker is niet toxisch en potentieel detecteerbaar in de urine bij
een subtherapeutische dosis. Daarom is een geneesmiddel met een relatief hoge
therapeutische dosis, een hoge biologische beschikbaarheid, een hoge
onveranderde renale klaring en een laag levermetabolisme gunstig. Door deze
factoren is het waarschijnlijk dat bij een subtherapeutische dosis
detecteerbare hoeveelheden in de urine aanwezig zijn. Bovendien moet de
halfwaardetijd van de marker overeenkomen met de tweewekelijkse urineanalyses
voor therapietrouw. Van alle in Nederland toegelaten geneesmiddelen bleek
piracetam aan de meeste criteria te voldoen. Piracetam is een goed verdragen
therapie en in Nederland geregistreerd voor de behandeling van duizeligheid. De
dagelijkse therapeutische inname is 2400 mg met een volledige biologische
beschikbaarheid, geen levermetabolisme en een renale klaring van ongeveer
90%.[13] De kans op interferentie met voorgeschreven piracetam is gering,
aangezien in 2021 slechts 740 patiënten het middel in Nederland gebruikten.[14]

De subtherapeutische dosis piracetam is berekend aan de hand van de
EMA-guidelines voor gedeelde productiefaciliteiten.[15] Deze richtlijn bevat
acceptatiegrenzen van kruisbesmetting tussen geneesmiddelen in multifunctionele
productieprocessen. Deze grenzen zijn gebaseerd op de afwezigheid van een
therapeutisch of toxicologisch effect van de residuen van een actief
geneesmiddel.[15] De Permitted Daily Exposure (PDE) wordt berekend met behulp
van alle beschikbare farmacologische en toxicologische gegevens, waaronder
zowel niet-klinische als klinische gegevens, om veilige drempelwaarden te
bepalen. De PDE vertegenwoordigt een stofspecifieke dosis waarvan het
onwaarschijnlijk is dat deze schadelijke effecten veroorzaakt als een persoon
een leven lang aan of onder deze dosis wordt blootgesteld. De PDE voor
piracetam werd berekend op 8 mg (Appendix I studieprotocol). Aangezien de
patiënten in de REDUCE-trial één, twee of drie placebotabletten per dag
krijgen, is het de bedoeling om 2,5 mg piracetam toe te voegen per
placebotablet. Als de in de literatuur bekende urineconcentratie van piracetam
bij dagelijkse inname van 800 mg wordt geëxtrapoleerd naar 2,5 mg, wordt een
meetbare urineconcentratie van 200 ng/ml verwacht.[16] Bij gezonde
vrijwilligers moet echter eerst worden bevestigd of er daadwerkelijk
detecteerbare piracetamconcentraties in de urine worden uitgescheiden.

De referenties zijn te vinden op blz. 25-26 van het studieprotocol.

Nagaan of het haalbaar is een subtherapeutische dosis piracetam te gebruiken
als marker voor therapietrouw door te bepalen of deze subtherapeutische dosis
een detecteerbare concentratie in de urine veroorzaakt

Prospectief, monocenter, open-label, ongecontroleerd onderzoek bij 10 gezonde
vrijwilligers die verschillende subtherapeutische doses piracetam zullen
krijgen

Alle geincludeerde deelnemers nemen eenmaal per week een subtherapeutische dosis piracetam in volgens het onderstaande schema: Week 1 (dag 1): 7,5 mg (6 tabletten) Week 2 (dag 1): 5 mg (4 tabletten) Week 3 (dag 1): 2,5 mg (2 tabletten) Week 4 (dag 1): 1,25 mg (1 tablet) 24 en 72 uur na inname van de wekelijkse dosis leveren de deelnemers urine in

Zoals beschreven onder E9, zijn de risico's voor de deelnemers binnen dit
onderzoek verwaarloosbaar.

Deelnemers hebben zelf geen baat bij deelname aan dit onderzoek. Maar door deel
te nemen, helpen deelnemers om in de toekomst betrouwbaar te onderzoeken of een
medicijn goed werkt in een onderzoek. Dit kan dienen als motivatie voor
deelnemers om deel te nemen aan het onderzoek en als voordeel worden ervaren.
Deelname aan deze studie kan nadelen hebben. De belasting van deze studie omvat
10 bezoeken aan de behandellocatie. De inname van respectievelijk zes en vier
tabletten (in week 1 en week 2) kan door de deelnemers als belastend worden
ervaren. Daarnaast kunnen de deelnemers het inleveren van urine als
onhygiënisch of ongemakkelijk ervaren. Deelname aan het onderzoek kost de
deelnemers extra tijd en ze moeten zich houden aan de afspraken die bij het
onderzoek horen.