Kwaliteit van leven, overleving, comorbiditeiten, en farmacoeconomie in acute myeloïde leukemie

Acute Myeloïde Leukemie (AML) is een kwaadachtige aandoening van het beenmerg
gekenmerkt door een slechte prognose vooral in oudere patiënten [1][2]. Gezien
de jaarincidentie van 3-4,5 gevallen per 100.000 mensen is AML een zeldzame
ziekte [3]. De mediane leeftijd bij diagnose is 68 en wordt AML op jonge
leeftijd als een aparte entiteit beschouwd [1][2][3]. Patiënten jonger dan 65
jaar wordt meestal behandeld met zogeheten intensieve inductie chemotherapie
met als doel complete of ten minste partiele remissie (met Minimal Residual
Disease MRD). De remissie kan vervolgens door een allogene of autologe
stamceltransplantatie consolideert worden. Oudere patiënten zijn helaas vaak
niet fit genoeg om een dusdanig intensief behandeltraject -waaraan naast hoge
kosten ook een bepaald risico op complicaties hangt- te ondergaan [1][3].
In 2012 en 2015 zijn de zogeheten hypomethyleerders (HMAs) Azacitidine (AZA) en
Decitabine (DEC) beschikbaar gekomen als minder intensieve therapieopties voor
ouderen met AML [4][5]. Hierdoor werd het gebruikelijk om patiënten in te delen
in drie groepen (volgens de zogeheten Ferrara criteria): Patiënt is fit genoeg
voor intensieve therapie, patiënt is niet fit genoeg voor intensieve therapie
maar wel fit genoeg voor HMA gebaseerde therapie, en patiënt is ook niet fit
genoeg voor HMA gebaseerde therapie [6]. Na de initiële periode waarin HMA
monotherapie de eerstelijnsbehandeling was voor patiënten die niet in
aanmerking komen voor de intensieve chemo was, heeft intussen de VIALE-A studie
indrukwekkend resultaten getoond waarbij toevoeging van Venetoclax VEN aan HMA
therapie tot betere uitkomsten leidt [7]. Sinds maart 2022 is HMA+VEN daarom de
eerstelijnsbehandeling voor oudere patiënten met AML. De combinatie van een HMA
met een ander nieuw middel Ivosidenib blijkt zelfs tot nog betere uitkomsten te
leiden dan HMA+VEN in patiënten met een bepaalde cytogenetische afwijking
(IDH-1), maar blijft nog een tweedelijnsbehandeling [8].
Naast Ivosidenib zijn er diverse andere middelen die op dit moment in fase III
studies onderzocht worden als toevoegingen aan HMA of HMA+VEN gebaseerde
therapieën [8][9][10]. De verwachting is dan ook dat HMA gebaseerde
combinatietherapieën de hoeksteen van de behandeling voor ouderen met AML
zullen vormen en dat therapie steeds specifieker op het cytogenetische profiel
van de patiënt afgestemd zal worden. In de klinische studies over deze nieuwe
therapieën worden patiënt gerapporteerde uitkomstmaten, gemeten met
vragenlijsten zoals de EORTC-QLQ-C30, vaak wel onderzocht. Maar opvallend
genoeg blijven deze uitslagen regelmatig ongepubliceerd of worden pas jaren na
de harde uitkomstmaten (zoals overlevingswinst) in tijdschriften met lagere
impact factor gepubliceerd. Ervaringen uit klinische studies en de dagelijkse
praktijk met bijvoorbeeld het AZA+VEN behandelschema duiden erop dat de
behandeling noemenswaardig intensiever is dan AZA monotherapie, aangezien
patiënten meer tijd in het ziekenhuis liggen, vaker beenmergdiagnostiek
ondergaan en meer bijwerkingen ervaren [7][8][9][10][11]. Een negatief effect
van de intensievere combinatie therapieën op de levenskwaliteit QOL lijkt
daarom ten minste plausibel.
Diverse baselinekarakteristieken (zoals functionele status, comorbiditeiten,
mutatieprofiel, of bloedwaardes) van patiënten met AML zijn gecorreleerd met,
en dus in bepaalde mate predictief voor, uitkomsten zoals overleving en
levenskwaliteit. Er zijn meerdere prognostische tools ontwikkeld voor
verscheidene doeleinden en verschillende groepen AML patiënten, zoals de
Wheatley Index, de HCT-CI, de AML-CM, de ALFA1200, of de Liu-Index
[6][12][13][14][15][16][17][18]. Het vooraf beter kunnen voorspellen welke
patiënten een hogere kans op ernstige bijwerkingen hebben, zou behandelaren
kunnen helpen identificeren welke patiënten het beste een meer of minder
intensieve HMA mono of combinatie therapie kunnen ondergaan.
In lijn met het opnemen van HMA+VEN in de nationale en internationale
behandelrichtlijnen als eerstelijnsbehandeling, is in Nederland de vergoeding
van Venetoclax in het verzekerde pakket opgenomen. Gezien de hoge kosten van de
nieuwe behandeling gaat hier een beoordelingsproces van het Zorginstituut
Nederland ZIN aan vooraf. Hierbij werd gebruik gemaakt van de *proportional
shortfalls* methode, een farmaco-economische techniek waarmee geschat werd dat
de gemiddelde AML patiënt in Nederland 8,39 Quality Adjusted Lifeyears verliest
[19]. In een farmaco-economisch model op basis van data van fabrikant AbbVie
schat het ZIN in dat de inzet van HMA+VEN zou leiden tot 1,72 gewonnen QALYs
per patiënt, terwijl de HMA monotherapie maar 0,75 QALY oplevert. In deze
analyses is echter onvoldoende rekening gehouden met bijkomende kosten van
bijvoorbeeld extra bloedtransfusies of langere ziekenhuisduur. Het zou daarom
interessant zijn om de QALY en zogheten *Incremental Cost Effectiveness Ratio*
opnieuw te berekenen voor HMA monotherapie versus HMA+VEN therapie, en hierbij
ook rekening te houden met data zoals kwaliteit van leven, ziekenhuisduur en
transfusiekosten. Derhalve is ons doel om meer informatie te verzamelen over
patiënt karakteristieken, kwaliteit van leven, zorgkosten/verbruik en
overleving in de oudere AML patiënt die wordt behandeld met HMA combinatie
therapie.

Het doel van het onderzoek is om kwaliteit van leven en overlevingstijd in
patiënten met acute myeloide leukemie te meten die geclassificieerd zijn als
niet in aanmerking komend voor intensieve chemotherapie en met een HMA
combinatietherapie in het Medisch Centrum Leeuwarden behandeld worden. Ten
tweede willen wij het predictieve vermogen van diverse ziektespecifieke,
interventiespecifieke, en ziekteonspecifieke klinische tools op uitkomsten
zoals overleving beoordelen. Ten derde willen wij de data over levenskwaliteit
en overleving, verreikt met data over zorgconsumptie, is geschikt voor de
farmacoeconomische beoordeling van de nieuwe therapieën.

The QSCOPE-AML study is a prospective, observational, single-centre, real world
study. All de novo AML patients aged 65 or older that are classified as *not
eligible for intensive chemotherapy* by the list 1 of the Ferrara criteria or
by assessment of their haematologist and are treated with a HMA combination
regimen in the Medical Centre Leeuwarden are included in the study. Patients
are approached for participation in the study by the researchers with a patient
information leaflet PIL, and an informed consent form is signed. Patients are
followed prospectively until either loss-to-follow-up, death, or 01-06-2027.
The EQ-5D-5L, EORTC-QLQ-C30 and FACIT questionnaires are taken before start of
chemotherapy and again after 2, 4, 8, 12, 18, and 24 months. The patients
priority questionnaire is taken once before start of chemotherapy. For
assessing baseline characteristics and comorbidity scores the patients*
medical history the EHR/EPD is reviewed. Time spend in the hospital (planned,
unplanned, consultations, nights) is measured per cycle of chemotherapy
starting from diagnosis. Transfusion dependence is measured cumulatively over
the intervals 0-2, 2-4, 4-8, 8-12, 12-18, and 18-24 months.

Patiënten worden benaderd met de volgende vier vragenlijsten:
• De vrij algemene, 5 vragen omvattende EQ-5D-5L vragenlijst
• De op vermoeidheid gerichte, 7 vragen omvattende PROMIS-SF7a vragenlijst
• De kankerspecifieke, 30 vragen omvattende EORTC-QLQ-C30
• De vraag om vier behandeldoelen in een volgorde van belang te brengen.

Bij het includeren worden patiënten benaderd met alle 4 vragenlijsten, waarbij
voor de EQ-5D, PROMIS, en EORTC vragenlijsten ook gevraagd wordt, hoe de
patiënt de vragen 1 maand voor diagnose beantwoord zou hebben. Voor dit gesprek
wordt van 45 minuut uitgegaan.

2, 4, 8, 12, 18, en 24 maand na diagnose worden de patiënten nog een keer met
de EQ-5D, PROMIS, en EORTC vragenlijsten benaderd. Alle 42 vragen (5+7+30) zijn
van kort en eenduidig karakter en hebben 4 tot 7 (meestal 5)
antwoordmogelijkheden. De onderzoekers achtten 30 minuut een ruime schatting
van het tijdsbestek per patiënt per afnamemoment.