Uitstellen van ontbijt bij inname van levothyroxine: ouderwets?

Patiënten die schildklierhormoontabletten (levothyroxine; LT4) gebruiken,
dienen deze tablet 's ochtends op nuchtere maag, met water in te nemen en
dienen 30-60 minuten te wachten vooraleer zijn kunnen ontbijten of drinken
(dranken anders dan water). Praktijkervaring, maar ook wetenschappelijk
onderzoek toont dat schildklierpatiënten regelmatig moeilijkheden ervaren met
het uitstellen van hun ontbijt en koffie. Het kan hun dagelijkse routine
beïnvloeden. Dit leidt er toe dat sommige schildklierpatiënten hun
schildkliertablet te kort op het ontbijt of koffie innemen of de tablet toch
samen met hun ontbijt of koffie innemen. Uit onderzoek weten we dat wanneer de
schildkliertablet samen met voeding of dranken (anders dan water) wordt
ingenomen, de intestinale opname van levothyroxine verstoord wordt waardoor
patiënten te weinig schildklierhormoon binnen krijgen en dus een risico hebben
op het ontwikkelen van een hypothyreoïdie. Een hypothyreoïdie leidt op de korte
termijn tot vervelende klachten en op de lange termijn zorgt het voor een
verhoogd risico op onder andere cardiovasculaire aandoeningen, oogaandoeningen
en psychische aandoeningen. Het moeten wachten met ontbijt kan er ook toe
leiden dat patiënten hun schildkliertablet niet innemen of dat patiënten 's
ochtends hun ontbijt overslaan (terwijl niet ontbijten geassocieerd is met
nadelige gezondheidseffecten). Een mogelijke oplossing voor dit probleem zou
kunnen zijn dat patiënten hun schildkliertablet 's ochtends met ontbijt en/of
koffie innemen en dat de dokter corrigeert voor de verwachte verminderde
intestinale opname door een hogere dosering levothyroxine voor te schrijven. In
de dagdagelijkse praktijk zien we regelmatig dat patiënten hun
schildkliertabletten toch met of te kort op het ontbijt innemen. Deze methode
wordt in de klinische praktijk al toegepast als een dokter vermoed dat een
patiënt zich niet aan de voorgeschreven instructies houdt op basis van
persisterende, onbegrepen verhoogde waarden van het thyroïd stimulerend hormoon
(TSH) ondanks adequate levothyroxinedosering. Voor zover wij weten, zijn er
echter nog geen onderzoeken hiernaar verricht. Mochten wij in dit onderzoek
aanwijzingen vinden dat de inname van levothyroxine met ontbijt na
dosisverhoging leidt tot evenveel stabiel ingestelde hypothyreoïdie patiënten
als wanneer de tablet nuchter wordt ingenomen, zou dit voor veel
schildklierpatiënten een enorme verbetering zijn. Hypothyreoïdie is een
chronische aandoening waarbij een schildklierpatiënt levenslang elke dag
levothyroxine dient in te nemen. Mocht het wachten met ontbijt en/of koffie
niet meer nodig zijn, dan zou dit voor veel schildklierpatiënten een enorme
verbetering zijn. Het zou het leven met een chronische schildklieraandoening
draaglijker maken.

Het doel van het onderzoek is om te bekijken of patiënten die
schildklierhormoontabletten (levothyroxine) gebruiken, *s ochtends niet meer
hoeven te wachten met hun ontbijt of koffie (of andere dranken anders dan
water) en de tablet met ontbijt kunnen innemen. Uit eerder onderzoek weten we
dat de tablet minder goed wordt opgenomen door het lichaam wanneer deze samen
met voeding wordt ingenomen, daarom willen we de dosering van de tablet
aanpassen. We willen onderzoeken of deze manier tot eenzelfde goede opname van
de tablet leidt als wanneer de tablet op nuchtere maag zou worden ingenomen.
Schildklierpatiënten zouden dan *s ochtends niet meer hoeven te wachten met hun
ontbijt of koffie (of andere dranken anders dan water).

Primaire vraagstelling:
- Is er een verschil tussen het aantal stabiel* ingestelde patiënten die de
schildklierhormoontablet met ontbijt innemen na een dosisophoging van hun
levothyroxine ('de ontbijtgroep') en het aantal stabiel ingestelde patiënten
die de levothyroxine nuchter innemen ('de nuchtere groep')?
*stabiel is gedefinieerd als een TSH-waarde op het einde van de studie die
maximaal +1 mIU/L of -1 mIU/L mag afwijken ten opzichte van het baseline TSH.

Secundaire vraagstellingen:
- Is er een verband tussen de inname-methode van levothyroxine (met of zonder
ontbijt) en zelf-gerapporteerd welbevinden van de deelnemer?
- Is er een verband tussen gemeten TSH-waarden en zelf-gerapporteerd
welbevinden van de deelnemer?
- Hoeveel deelnemers van de ontbijtgroep konden hun levothyroxine met ontbijt
blijven innemen 6 en 12 maanden na het onderzoek?
- Wat is het effect van inname van levothyroxine met of zonder ontbijt op
metabole factoren (zoals gewicht, glucosetolerantie en cholesterolwaarden)?
(toekomstig onderzoek)

Hypothyreoïdie patiënten die levothyroxine gebruiken die de polikliniek interne
geneeskunde bezoeken van het Zuyderland Medisch Centrum voor een reguliere
poliklinische afspraak vanwege schildkliergerelateerde, maar ook
niet-schildkliergerelateerde pathologie, worden door hun eigen, vaste
polidokter kort geïnformeerd over dit onderzoek. Indien de patiënt overweegt
mee te doen zal hij of zij na na het reguliere polibezoek verwezen worden naar
de onderzoeker nadat de onderzoeker gecontroleerd heeft of de patiënt aan de
in- en exclusiecriteria voldoet. Het kan ook zo zijn dat de patiënt meedeed aan
een eerder vragenlijstonderzoek over schildkliermedicatie en daarbij aangegeven
heeft in de toekomst benaderd te willen worden over toekomstig
schildklieronderzoek. De onderzoeker zal de patiënt voorzien van mondelinge en
schriftelijke informatie over het onderzoek. De patiënt krijgt de schriftelijke
proefpersoneninformatie mee naar huis of thuis opgestuurd. De patiënt heeft
nadien twee weken bedenktijd. De onderzoeker zal de patiënt na twee weken
contacteren of hij of zij wel of niet wenst deel te nemen aan het onderzoek. De
geïnformeerde toestemming zal dan schriftelijk gegeven worden ten tijde van het
eerste ziekenhuisbezoek om de patiënt een extra bezoek aan het ziekenhuis te
besparen.

Als de patiënt geschikt is bevonden, kan deze deelnemen aan het onderzoek, mits
hij of zij twee keer voor aanvang van de studie een waarde van het thyroïd
stimulerend hormoon (TSH) had dat binnen de referentiewaarde viel (dit betreft
de laatst bekende TSH-waarde bij deze patiënt en de TSH-waarde die geprikt
wordt bij start van het onderzoek bij t=0 weken). De deelnemer zal dan
gerandomiseerd worden in de interventiegroep ('de ontbijtgroep') of de
controlegroep ('de nuchtere groep'). Deelnemers van de interventiegroep zullen
12 weken hun schildklierhormoontablet met ontbijt innemen waarbij er bij start
van de studie een kleine dosisverhoging van de eigen schildklierhormoontablet
gedaan wordt (15%, kleinst mogelijke ophoging afgerond naar de
dichtstbijzijnde, beschikbare levothyroxine dosering). Deelnemers van de
controlegroep zullen 12 weken hun schildklierhormoontablet nuchter innemen
zoals ze het altijd al zouden moeten doen (ten minste 30 minuten voor het
ontbijt). Bij beide groepen zal er bij start van het onderzoek, maar ook na 6
en na 12 weken van het onderzoek een bloedcontrole gedaan worden om te
beoordelen of er een dosisaanpassing van de levothyroxine gedaan zal moeten
worden. Als de deelnemer twee opeenvolgende stabiele TSH-waarden (gedefinieerd
als +1 mIU/L of -1 mIU/L ten opzichte van de baseline TSH-waarde van deze
deelnemer) eindigt voor hem of haar het onderzoek. Deelnemers van de
ontbijtgroep kunnen, mits ze stabiel zijn ingesteld, doorgaan met de
levothyroxine inname met ontbijt. Deelnemers van de controlegroep blijven
doorgaan met de nuchtere inname van de levothyroxine. Als de deelnemer geen
twee opeenvolgende stabiele TSH-waarden heeft bereikt na 12 weken, kan het
onderzoek maximaal verlengd worden tot 24 weken. Als er na 24 weken nog geen
stabiele TSH-waarden bereikt is, stopt het onderzoek en zullen zij in reguliere
zorg stabiel ingesteld worden. Voor deelnemers van de ontbijtgroep geldt in dit
geval dat zij terug moeten overstappen op de conventionele, nuchtere inname van
levothyroxine.
Deelnemers die voorafgaand aan het onderzoek geen twee TSH-waarden hadden
binnen de referentiewaarde, kunnen niet meteen toetreden tot het onderzoek. Er
zal geprobeerd worden in een 'run-in' periode van maximaal 3 maanden om hen
stabiel in te stellen. Als zij 2 keer een normaal TSH hebben bereikt, kunnen
zij deelnemen aan de studie zoals boven beschreven. Als zij niet 2 keer een
normaal TSH hebben bereikt in deze 3 maanden, kunnen zij niet deelnemen aan het
onderzoek en worden zij geëxcludeerd. Zij zullen dan in de reguliere zorg
stabiel ingesteld worden.

De interventie is een wijziging van het tijdstip van inname van levothyroxine van nuchtere inname naar inname gelijktijdig met ontbijt voor deelnemers in de ontbijt groep ('de interventiegroep') nadat hun levothyroxinedosering minimaal wordt opgehoogd (15%, kleinst mogelijke dosisverhoging afgerond naar de dichtstbijzijnde, beschikbare levothyroxine dosering). Het zal dus een verandering van het gedrag zijn voor deelnemers van de ontbijt groep. Deelnemers van de controlegroep zullen hun levothyroxine zoals altijd nuchter innemen (minimaal 30 minuten voor het ontbijt). Indien noodzakelijk zal de levothyroxine dosering in zowel de interventie- als de controlegroep aangepast worden op geleide van de gemeten serum schildklierhormoonwaarden.

Deelnemers in de interventiegroep zullen 12 weken lang het innamemoment van hun
levothyroxine moeten wijzigen van 30-60 minuten voor het ontbijt naar tijdens
het ontbijt. Dit zal weinig belasting opleveren. Deelnemers van de
controlegroep hoeven het innamemoment van hun levothyroxine niet te wijzigen.
Er kan enige belasting optreden voor de deelnemers van beide groepen zijn omdat
ze minimaal 3 keer het ziekenhuis moeten bezoeken waarbij er minimaal 3 keer
een veneuze bloedafname gedaan wordt. Een zeer minimale, bijkomende belasting
is dat de deelnemers in een klein voedingsdagboekje (dat al opgesteld is door
de onderzoeker) 12 weken dagelijks dienen te noteren: hoelaat ze de
levothyroxine hebben ingenomen, hoelaat ze hebben ontbeten en ze dienen te
selecteren welke voedingsproducten er in hun ontbijt zaten.

Voor de deelnemers van de interventiegroep geldt dat de levothyroxine minder
wordt opgenomen doordat ze het samen met ontbijt en/of dranken (anders dan
water) gaan innemen. Hiervoor corrigeren we door de dosering van hun eigen
schildkliertablet op het begin van het onderzoek minimaal te verhogen (met 15%,
de kleinst mogelijke verhoging, afgerond op de dichtstbijzijnde, verkrijgbare
levothyroxine dosering). Een risico op het ontwikkelen van een hypothyreoïdie
(doordat iemand ondergesuppleerd raakt) is op deze manier ondervangen.
Theoretisch bestaat er hierdoor een klein, niet verwacht, risico op een
hyperthyreoïdie. In het slechte scenario kan het enige gevolg hiervan zijn dat
patiënten hyperthyreote klachten (opgejaagd, nerveus hartkloppingen, zweten,
toename van defecatie) kunnen krijgen. Deelnemers worden echter geïnstrueerd
bij deze klachten direct contact op te nemen met de onderzoeker zodat de
levothyroxine dosering aangepast kan worden. Er vindt dus sowieso in dit
onderzoek 3 keer een bloedcontrole plaats met een zeer kort interval van 6
weken. Mocht er dus een hyperthyreoïdie optreden, wat wij niet verwachten, dan
hebben de onderzoekers dit zeer snel in de gaten en kan er zeer snel een
dosisaanpassing van de levothyroxine gedaan worden.

Toevoeging: voor de deelnemers die de studie hebben afgerond in de nuchtere
groep en die ervoor kozen om over te stappen naar de ontbijtgroep zullen de 3
fysieke ziekenhuisbezoeken vervangen worden door telefonische contacten.
Daarbij hoeven zij nog maar 2x één week gedurende de studieperiode het
ontbijtdagboek bij te houden. Wel wordt hen gevraagd een digitale kwaliteit van
leven vragenlijst in te vullen bestaande uit 39 vragen op het begin en het
einde van de tweede studieperiode.