Hoofddoelstellingen:1. Bepaal of de POAG-patiënten met een laag aantal mtDNA-kopieën in bloedcellen, ook een laag aantal mtDNA-kopieën en een lage mitochondriale functie in huidfibroblasten hebben. De mitochondriale functie wordt bepaald met behulp…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Glaucoom en oculaire hypertensie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Aantal mitochondriaal DNA-kopieën en mitochondriale functie gemeten in in vitro
assays van huidfibroblasten, vergeleken tussen controle (groep 1) en POAG
patienten met laag aantal mtDNA-kopieën in het bloed (groep 2).
Correlatie tussen het aantal mitochondriaal DNA-kopieën in het bloed en de
mitochondriale functie gemeten in fibroblasten binnen de POAG-groep (groep 3).
Secundaire uitkomstmaten
1. Effect van geneesmiddelen op de mitochondriale functie zoals bepaald in
fibroblast assays.
In het geval dat we POAG-patiënten kunnen identificeren met een lagere
mitochondriale functie dan controles in een fibroblast-assay, zullen we dit
fibroblast-assay gebruiken om te testen of geneesmiddelen (of
voedingssupplementen) de mitochondriale functie in deze in vitro assays kunnen
verbeteren.
2. Onderzoek de potentiële waarde van (aanvullende) bloedbiomarkers voor het
identificeren van POAG-patiënten met mitochondriale disfunctie.
Nadat we mitochondriale disfunctie hebben gemeten met de gouden
standaardmethode van functionele assays in fibroblasten, kunnen we deze
gegevens gebruiken om de relatie tussen biomarkers in bloed (of bloedcellen) en
de status van de mitochondriale functie te documenteren. Naast het aantal
bloedcel-mtDNA-kopieën dat eerder is bepaald, omvatten deze biomarkers
metabolomische analyse van het bloed (met name metabolieten van de
mitochondriale functie, bijv. Nicotinamide) en mitochondriale
buitenmembraanpotentiaalmeting in perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's)
zoals gemeten met TMRM-kleuring.
Om de waarde van deze bloedbiomarkers te beoordelen, zullen we de relatie
berekenen tussen de bloedbiomarker en de mitochondriale parameters gemeten in
de fibroblast assays.
3. Verdere karakterisering van de mitochondriale functie.
Om aanvullende verschillen tussen POAG- en controlepersonen aan het licht te
brengen, kunnen aanvullende functionele assays van de mitochondriale functie
worden uitgevoerd met de fibroblasten (bijv. Seahorse XF-analyse).
4. Karakterisering van genetische varianten
Met behulp van DNA sequencing zullen we onderzoeken of en zo ja welke
genetische varianten geassocieerd zijn met mitochondriale disfunctie en POAG.
Achtergrond van het onderzoek
Primair open kamerhoek glaucoom (POAG) is een heterogene, multifactoriële
aandoening. Recent onderzoek ondersteunt in toenemende mate de hypothese dat,
althans bij sommige POAG-patiënten, suboptimale mitochondriale functie een rol
speelt in de pathofysiologie. Als we deze patiënten kunnen identificeren,
kunnen we onderzoeken of ze baat hebben bij medicijnen die de mitochondriale
functie verbeteren.
Aangezien het nemen van een biopt van de oogzenuw om de lokale mitochondriale
functie te meten niet mogelijk is, hebben we geprobeerd de mitochondriale
disfunctie indirect te meten door middel van bloedbiomarkers, zoals het aantal
kopieën van mitochondriale DNA (mtDNA) per bloedcel. Dit is een valide
strategie, omdat we op zoek zijn naar een erfelijke aanleg, die in alle
lichaamscellen aanwezig zou moeten zijn. Meting van deze biomarker toonde aan
dat POAG-patiënten gemiddeld een lager aantal mtDNA-kopieën per bloedcel hebben
dan de personen in de controle groep, zonder glaucoom. Dit lagere aantal mtDNA
kopieën zou kunnen betekenen dat de mitochondriën minder goed werken en
suggereert dat mitochondriën mogelijk een rol spelen bij glaucoom. Dit wordt
getoetst in de huidige studie waarin we huidfibroblasten zullen gebruiken om de
mitochondriale functie in detail te meten bij een kleine groep patiënten,
geselecteerd op basis van het niveau van de biomarker in hun bloed. Tevens
willen we verkennen of deze bloedbiomarker nuttig kan zijn voor het
identificeren van de POAG-patiënten met mitochondriale disfunctie.
Doel van het onderzoek
Hoofddoelstellingen:
1. Bepaal of de POAG-patiënten met een laag aantal mtDNA-kopieën in
bloedcellen, ook een laag aantal mtDNA-kopieën en een lage mitochondriale
functie in huidfibroblasten hebben. De mitochondriale functie wordt bepaald met
behulp van in vitro assays met huidfibroblasten.
2. Exploreer de relatie tussen het aantal mtDNA-kopieën in het bloed en de
mitochondriale functie van fibroblasten binnen de POAG-groep om te beoordelen
of het aantal mtDNA-kopieën in het bloed een diagnostische biomarker kan worden
die POAG-patiënten met een lage mitochondriale functie binnen de POAG-groep
identificeert.
Secundaire doelstelling:
1. Als we POAG-patiënten met een laag aantal mtDNA-kopieën en een lage
mitochondriale functie kunnen identificeren, zullen we de in vitro
fibroblast-assays gebruiken om geneesmiddelen te testen en selecteren die de
mitochondriale functie in de fibroblast kweken van deze patiënten kunnen
verbeteren.
2. Op basis van de meting van de mitochondriale functie in fibroblastkweken als
"gouden standaard"-methode, zullen we onderzoeken of andere aanvullende
bloedbiomarkers potentie zouden kunnen hebben om POAG-patiënten met
mitochondriale disfunctie te identificeren.
3. Verdere karakterisering van de mitochondriale functie met behulp van in
vitro fibroblast assays gericht op het vinden van aanvullende verschillen die
met POAG verband houden.
4. Genetische analyse van mitochondriale genen, vooral die betrokken zijn bij
mtDNA-replicatie (gezien het verminderde aantal kopieën bij POAG), om de
onderliggende genetische oorzaak of risicofactoren te ontdekken.
Onderzoeksopzet
Monocenter, observationeel onderzoek met biomateriaal (huidbiopsie, bloed).
Van elke deelnemer wordt tijdens een enkel bezoek aan de kliniek een
huidbiopsie (3 mm) en 20 ml nuchter veneus bloed afgenomen.
Inschatting van belasting en risico
Deelnemers bezoeken het Maastricht UMC slechts één keer. Tijdens dit bezoek
nemen we een huidbiopsie (~ 3 mm in diameter) en een (>3 uur) nuchter
bloedmonster (20 ml) af.
Bloedafnames en huidbiopten worden routinematig uitgevoerd in de kliniek. In
sommige gevallen kunnen ze pijnlijk zijn. Infecties en bloedingen achteraf zijn
mogelijk, maar zeldzaam. Om de belasting van de huidbiopsie voor de patiënt te
minimaliseren, wordt lokale anesthesie toegepast. De last voor de deelnemers
wordt gecompenseerd door het mogelijke voordeel om neuroprotectieve
behandelingen te ontwikkelen voor POAG-patiënten met mitochondriale disfunctie.
Algemeen / deelnemers
P. Debyelaan 25
Maastricht 6229 HX
NL
Wetenschappers
P. Debyelaan 25
Maastricht 6229 HX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
De bronpopulatie is de populatie van de deelnemers van de Oogweefselbank
Maastricht (ETBM). De ETBM staat open voor alle glaucoom- en staarpatiënten van
de Universiteitskliniek voor Oogheelkunde Maastricht om deel te nemen.
Uit de populatie van de ETBM hebben we eerder de 175 deelnemers aan de
bloedbiomarkerstudie geselecteerd: POAG-patiënten en controles.
Van deze 175 deelnemers aan de bloedbiomarkerstudie selecteren we nu 3
studiegroepen voor de huidige studie.
4.2 Inclusiecriteria
De bloedbiomarkerstudie omvatte 175 deelnemers, POAG en controle van de ETBM
met de volgende criteria:
Inclusiecriteria van de biomarkerstudie:
- POAG-groep: goed gedocumenteerde diagnose van POAG.
- Controlegroep: goed gedocumenteerde oogheelkundige voorgeschiedenis zonder
glaucoom.
- Ouder dan 18 jaar
Aanvullende inclusiecriteria van het huidige METC-onderzoeksvoorstel:
- Groep 1: POAG-patiënten met de laagste waarden van het aantal mtDNA-kopieën
in bloedcel-DNA
- Groep 2: POAG-patiënten, willekeurig geselecteerd
- Groep 3: Controlepatiënten, willekeurig geselecteerd; zonder glaucoom.
Het onderzoeksprotocol voorziet in het verzamelen van fibroblastlijnen van 15
personen per groep. We verwachten dat we huidbiopten van 15 tot max 18 personen
per groep nodig hebben om dit aantal te bereiken. We zullen proberen deze
personen te selecteren uit de deelnemers van het eerdere
bloedbiomarkeronderzoek. Het zal echter niet mogelijk zijn om voldoende
deelnemers (15 tot max 18) uit de controlegroep van het bloedbiomarkeronderzoek
te includeren om het vereiste aantal van 15 fibroblastcellijnen voor de
controlegroep van het huidige onderzoek te bereiken. We zullen het vereiste
aantal compleet maken door controledeelnemers te includeren die we rechtstreeks
(en willekeurig) selecteren uit de bronpopulatie (Oogweefselbank Maastricht),
waarbij we alle toepasselijke in- en exclusiecriteria van deze controlegroep
zullen gebruiken. Ook zullen we de leeftijdsrange beperken tot die van de twee
andere (POAG) studiegroepen van het huidige onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria van de bloedbiomarkerstudie:
- Systemische ziekten waarbij mitochondriën betrokken kunnen zijn
- Gebruik van geneesmiddelen die de mitochondriale functie beïnvloeden
Aanvullende exclusiecriteria van het huidige METC-onderzoeksvoorstel:
- Geen ondertekende toestemmingsverklaring
- Gebruik van orale antistollingsmiddelen
- Ernstige gelijktijdig optredende ziekte, bijv. kanker, diabetes,
neurologische aandoeningen (die het perifere of centrale zenuwstelsel
aantasten, met uitzondering van glaucoom), hartgerelateerde aandoeningen,
bloed-/bloedplaatjesstoornissen of andere ziekten die de lever, de nieren
(behalve nierstenen) of de longen (behalve bronchitis).
- Erfelijke stofwisselingsziekte wordt gebruikt als uitsluitingscriterium voor
groep 1 en 3, en als variabele voor groep 2
- Andere gelijktijdig optredende oogziekten, bijv. uveïtis, leeftijdsgebonden
macula degeneratie of diabetische retinopathie.
- Deelname aan andere klinische onderzoeken die een interventie bevatten.
- Elke andere factor die naar de mening van de onderzoeker de patiënt uitsluit
van het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL83466.068.23 |