Real-time gebruik van kunstmatige intelligentie (CAD EYE) binnen het darmkanker surveillance programma voor patiënten met het Lynch syndroom - een internationale multicenter studie

Colorectaalcarcinoom (CRC) is een van de meest voorkomende vormen van kanker,
met naar schatting ongeveer 61.000 nieuwe diagnoses en meer dan 25.000
sterfgevallen per jaar in Duitsland. Het Lynch-syndroom (LS) is het meest
voorkomende erfelijke colorectale kankersyndroom en is verantwoordelijk voor
circa 3% van alle gevallen van CRC. Deze autosomaal dominante aandoening wordt
veroorzaakt door kiembaanmutaties in DNA-mismatch herstelgenen (MLH1, MSH2,
MSH6, PMS2 en EPCAM). Naar schatting is ongeveer 1 op de 279 personen drager
van een mutatie in één van deze genen. Naar verwachting zullen in Duitsland dus
bijna 300.000 personen LS hebben. Het verhoogde risico op CRC in patiënten met
LS relateert aan de potentiële versnelde progressie van colorectale adenomen
(voorloper laesies van CRC) naar daadwerkelijke CRC. Waar bij de meeste mensen
de progressie van een adenoom naar CRC ongeveer 15 jaar duurt, is dit voor
Lynch patiënten 2-3 jaar. Vanwege de versnelde progressie van adenoom naar CRC
bij LS is het bijzonder belangrijk adenomen bij patiënten met LS in een vroeg
stadium op te sporen en te verwijderen om zo het ontwikkelen van CRC te
voorkomen. Dit kan gedaan worden met behulp van surveillance coloscopieën.

De huidige richtlijnen adviseren om bij patiënten met LS elke 1 tot 2 jaar een
surveillance coloscopie uit te voeren. Bewezen is dat middels het regelmatig
endoscopisch opsporen en verwijderen van adenomen het risico op CRC significant
wordt gereduceerd. Verschillende studies hebben echter aangetoond dat een
relevant deel van de adenomen wordt gemist, zelfs wanneer de onderzoeken worden
uitgevoerd door ervaren endoscopisten. Met name vlakkere laesies blijken
frequent gemist te worden, terwijl deze laesies juist typisch zijn voor
patiënten met LS (mogelijk ontstaan uit MMR-deficiënte crypt foci, zonder dat
er sprake is van polypoïd groeipatroon). Gemiste adenomen worden beschouwd als
een mogelijke reden waarom patiënten met het Lynch-syndroom, ondanks
regelmatige endosopische surveillance, toch een zeer hoog risico lopen op CRC:
de geschatte cumulatieve 10-jaars incidentie van CRC is 8%, ondanks
endoscopische surveillance.

Epidemiologische studies hebben gemeld dat het cumulatieve percentage LS
patiënten dat uiteindelijk CRC heeft ontwikkeld op 70-jarige leeftijd op kan
lopen tot 46% voor MLH1, 35% voor MSH2, 20% voor MSH6 en 10% voor PMS2
mutatiedragers. Retrospectieve beschrijvende studies die post-colonoscopie CRC
(CRC die optreedt ondanks surveillance coloscopieën) evalueren, laten
associaties zien tussen het optreden van CRC en onvolledige coloscopie,
inadequate darmvoorbereiding en mogelijke onvolledige resectie van laesies.
Daarbij zijn in verscheidene back-to-back colonoscopie studies hoge percentages
gemiste colorectale laesies gerapporteerd (12%-74%) en wordt volgens een
recente meta-analyse bijna één derde (28%) van de kleine adenomen gemist.
Derhalve kan worden geconcludeerd dat bij personen met LS niet altijd wordt
voldaan aan de hoge kwaliteitsnormen voor coloscopie.

Om de endoscopische detectie van laesies te verbeteren, en daarmee het risico
op CRC te reduceren, zijn er over afgelopen jaren verschillende endoscopische
technieken ontwikkeld. Dit betreft onder andere chromo-endoscopie en virtuele
chromo-endoscopie. Met betrekking tot chromo-endoscopie stelt de recente
richtlijn van de De European Society for Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) dat
"het gebruik van chromoendoscopie van voordeel kan zijn bij personen met het
Lynch-syndroom die een colonoscopie ondergaan; routinegebruik moet echter
worden afgewogen tegen kosten, benodigde training en praktische bezwaren".
Voornaamste reden hiervoor is dat in een recente meta-analyse met gebruik van
individuele patient data geen duidelijke toename in detectie van adenomen
(adenoma detection rate, ADR) toont voor chromo-endoscopie in vergelijking met
reguliere (wit licht) coloscopie. Ook voor virtuele chromo-endoscopie is nog
geen overtuigend bewijs: de meest recente studie van Houwen et al. toonde geen
effect op poliepdetectie als primair eindpunt, maar wel op adenoomdetectie
(ADR) als secundair eindpunt.

De nieuwste technische innovaties voor het verbeteren van adenoomdetectie
betreffen computersystemen met kunstmatige intelligentie software: terwijl
beperkingen in de menselijke visuele waarneming en andere menselijke
eigenschappen zoals vermoeidheid, afleiding en aandachtsniveau tijdens het
onderzoek invloed kunnen hebben op de capaciteiten van een endoscopist om
laesies te detecteren, zijn computersystemen niet onderhevig aan dit soort
factoren. Deze automatische intelligentiesystemen kunnen gemakkelijk worden
geactiveerd via een knop op de endoscoop. De systemen zijn instaat om in
real-time de colon mucosa te *scannen* en afwijkingen die kunnen duiden op de
aanwezigheid van een poliep te detecteren. Één van de op dit moment beschikbare
kuntsmatige intelligentie systemen is ontwikkeld door Fujifilm (Tokyo, Japan),
en is bekend onder de naam CAD EYE. Het CAD EYE systeem is in staat om de
endoscopist te ondersteunen in het opsporen en karakteriseren van poliepen
tijdens colonoscopie. Hiervoor maakt CAD EYE gebruik van Fujifilm's medische
AI-technologie genaamd REiLI. Wanneer een afwijking suspect voor een poliep
wordt gedetecteerd binnen het endoscopische beeld, geeft een detectiebox het
gebied aan waar de verdachte poliep is gedetecteerd, vergezeld van een
geluidssignaal. Bovendien kan het ook onderscheid maken tussen *neoplastische*
en *hyperplastische* poliepen aan de hand van analyse van het fenotype van de
polyp.

In de afgelopen jaren hebben verschillende klinische studies in de algemene
bevolking aangetoond dat coloscopie met hulp van AI veelbelovend is:
verschillende studies laten een aanzienlijke verbetering zien in de detectie
adenomen en poliepen in vergelijking met standaard coloscopie. Het gebruik van
kunstmatige intelligentie (ofwel *artificial intelligence* [AI]) zou derhalve
mogelijk een uitkomst kunnen bieden om ook de detectie van adenomen en poliepen
in het hoog-risico patiëntencohort van patiënten met LS te verbeteren. Met het
oog op dit doel is er recentelijk een pilot studie verricht met gebruik van CAD
EYE binnen een groep patiënten met LS. In deze studie werden patiënte
gerandomiseerd tussen endoscopie mét en zonder hulp van CAD EYE. In de groep
die een reguliere endoscopie onderging werden adenomen ontdekt bij 12/46
patiënten, terwijl dit bij 18/50 patiënten het geval was in de in de AI-groep
(26,1% [95% CI 14,3-41,1] vs. 36,0% [22,9-50,8]; p=0,379).

Daar de groepsgrootte niet adequaat was om een betrouwbare uitspraak te kunnen
doen over de statistische significantie van een eventueel verschil, is er
vervolgenonderzoek nodig op grotere schaal. Het doel van de huidige studie is
dan ook om op grotere schaal te evalueren of het gebruik van kunstmatige
intelligentie (CAD EYE) daadwerkelijk kan bijdragen aan hogere adenoom- en
poliepdetectie in patiënten met Lynch syndroom. Het verhogen van de adenoom- en
poliepdetectie kan het risico op CRC voor deze kwetsbare groep patiënten
potentieel verder helpen reduceren.

Nota bene: dit betreft een verkorte variant van achtergrond van het onderzoek
in het Engels.

Primaire doelstelling:
- Vergelijken van adenoom detectie percentage (ADR) met en zonder assistentie
van kunstmatige intelligentie (CAD EYE, Fujifilm).

Secundaire doelstellingen:
- Vergelijken van de grootte, morfologie en histologie van adenomen die in
beide studie armen worden gedetecteerd en gereseceerd wat betreft het
gemiddelde/absoluut aantal adenomen en anatomische lokalisatie
(proximaal/distaal).
- Vergelijken van de grootte, morfologie en histologie van gevorderde adenomen
die in beide studie armen worden gedetecteerd en gereseceerd wat betreft het
gemiddelde/absoluut aantal adenomen, detectie percentage en anatomische
lokalisatie (proximaal/distaal).
- Vergelijken van de grootte, morfologie en histologie van serrated poliepen
(sessiel serrated laesies, hyperplastische poliepen, traditionele serrated
adenomen) die in beide armen van de studie zijn gedetecteerd en gereseceerd wat
betreft het gemiddelde/absoluut aantal poliepen, opsporingspercentage en
anatomische lokalisatie (proximaal/distaal).
- Vergelijken van de grootte, morfologie en histologie van de poliepen die in
beide armen van de studie zijn gedetecteerd en gereseceerd wat betreft het
gemiddelde/absolute aantal adenomen, het opsporingspercentage en de anatomische
lokalisatie (proximaal/distaal).
- Vergelijken van het detectiepercentage en het gemiddelde/absolute aantal
adenomen en serrated poliepen (sessiele serrated laesies, hyperplastische
poliepen, traditionele serrated adenomen) met en zonder CAD EYE, afhankelijk
van het centrum en eerdere ervaring (van endoscopist) met kunstmatige
intelligentie systemen.
- Vergelijken van de detectiepercentage van colorectaalcarcinoom met en zonder
CAD EYE.
- Onderzoeks- en proceduretijden vergelijken met en zonder CAD EYE.
- Beoordelen van het risico op vorming van sessiele serrated
laesies/adenomen/carcinomen afhankelijk van het interval tot de laatste
coloscopie, van de bevindingen van het vorige onderzoek en de onderliggende
pathogene variant.
- Beoordelen van de specificiteit/gevoeligheid van de poliepdifferentiatiemodus
van het CAD EYE systeem.
- Onderzoeken van aantallen/percentages fout-positieve laesies door het CAD
EYE-systeem.

Het onderzoek is een prospectief, internationaal, multicenter, gerandomiseerd,
gecontroleerd, open-label, twee-armig onderzoek dat wordt uitgevoerd door
ervaren endoscopisten in expertise centra. Deelnemende proefpersonen worden
gerandomiseerd ingedeeld in e*e*n van de twee onderzoeksarmen. Asymptomatische
patie*nten met de diagnose Lynch-syndroom kunnen in deze studie participeren.
Alle proefpersonen worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsgroepen in
een verhouding van 1:1. De randomisatie zal worden gestratificeerd op basis van
eerdere colorectale kanker (ja of nee), onderliggende (waarschijnlijk-)
pathogene variant (MLH1, MSH2 (EPCAM), MSH6, PMS2), centrum, geslacht
(man/vrouw) en interval tot laatste colonoscopie (12-23 maanden, 24-36 maanden,
index colonoscopiee*n of >36 maanden). Randomisatie-armen: - Arm 1: standaard
high-definition witlichtendoscopie (HD-WLE) zonder real-time assistentie van
kunstmatige intelligentie software (CAD EYE) voor poliepdetectie, wel voor
poliepkarakterisatie. - Arm 2: standaard high-definition witlichtendoscopie
(HD-WLE) met real-time assistentie van kunstmatige intelligentie software (CAD
EYE) voor zowel poliepdetectie als poliepkarakterisatie.

Geen extra risico of belasting voor patiënt verbonden aan deelname aan het
onderzoek.