Een fase 1 studie naar de veiligheid en bepaling van de dosering van 131I-TLX101 naast de standaard behandeling van patiënten met een nieuw gediagnosticeerde glioblastoma.

Glioblastoma (GBM) is de meest agressieve, invasieve en vaak optredende vorm
van astrocytoma*s. GBM vormt 60% van alle tumoren in het centraal zenuwstelsel,
met een hele slechte prognose. Ondanks de meest ideale, multi-disciplinaire
behandeling, waaronder maximaal operatief verwijderen van de tumor, gevolgd
door radiotherapie plus gelijktijdige behandeling en onderhoudsbehandeling met
chemotherapie (temozolomide), treedt bij bijna alle patiënten een progressie
van de tumor op.
Een afwijkend patroon in het metabolisme is een belangrijk kenmerk van
maligniteiten. De snelle vermenigvuldiging van tumorcellen is sterk afhankelijk
van de opname van aminozuren van buitenaf. Deze opname is sterk afwijkend
toegenomen bij verschillende vormen van kanker, waaronder GBM. Dit wordt
geregeld via zogeheten *aminozuur transporters*. Veel studies tonen aan dat
LAT-1 de voornaamste transporter is. Deze komen bij tumorcellen veel vaker voor
dan bij normale cellen. De LAT-1 transporter vormt daarom een belangrijk
doelwit bij kankertherapie en radiologische beeldvorming.
Een gecombineerde behandeling wordt verondersteld een betere effectiviteit te
hebben bij behandeling van GBM, door rekening te houden met de volgende
uitdagingen:
i) het infiltratieve karakter van de tumour maakt het onmogelijk om all GBM
cellen te verwijderen bij een operatie
ii) systemische chemotherapie bereikt de hersenen maar voor een beperkt deel, en
iii) hypoxia en het acidotisch milieu van de intra-tumoral en peritumorale
micro-omgeving verminderen de effectiviteit van bestraling en chemotherapie.
Momenteel wordt Doelgerichte Stralings Therapie (TRT) beschouwd als een
mogelijke toevoeging en krachtige behandeling voor primaire GBM in combinatie
met de standaard therapie, of als extra behandeling als het tumorweefsel
resistent is voor bestraling en chemotherapie. In geval van bestraling, zorgt
TRT, zoals 131I-IPA, voor DNA beschadiging en wordt waarschijnlijk versterkt in
combinatie met een chemotherapeutische sensibilisator zoals temozolomide (TMZ).
Na toediening passeert 131-IPA de bloed-hersenen barriëre en stapelt zich in de
GBM cellen, waarschijnlijk via de LAT-1 en ASC (Alanine, Serine en Cystine)
aminozuurtransporters, die oververtegenwoordigd zijn in maligne gliomacellen.
Niettegenstaande intensief preklinisch onderzoek en klinische studies, is de
standaardtherapie niet veranderd tijdens het afgelopen decenium. In het
algemeen zou een combinatie behandeling een vooruitgang kunnen betekenen in de
effectiviteit van GBM behandeling en gericht zijn op de huidige beperkingen
zoals eerder beschreven. TRT wordt verondersteld een mogelijke additief en
krachtige behandeling voor primaire GBM te zijn in combinatie met bestraling en
chemotherapie. Daarnaast werd 131I-IPA goed verdragen door de patiënten bij
wie het tot nu toe is toegediend.
Deze studie heeft als doel het bepalen van de veiligheid en effectiveit van
131I-IPA, in combinatie met chemo-radiotherapie, bij patiënten met een nieuw
gediagnosticeerde GBM.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515466-13-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid en
verdraagzaamheid van intraveneus toegediend 131I-TLX101, gelijktijdig en
volgend op de standaardbehandeling, bij patienten met een nieuw
gediagnosticeerde glioblastoom om daarmee de maximaal getolereerde dosering en
de dosering voor onderzoeksfase 2 te bepalen.

Dit is een open-label, enkele arm, parallele groep, multicenter en
dosisbepalende studie.
Ongeveer 12 deelnemers zullen in cohorten worden behandeld volgens het *3+3*
studieschema. De standaard behandeling bestaat uit radiotherapie van 60 Gy/30
fracties gedurende 6 weeks en dagelijks 75 mg/m2 TMZ, gevolgd door 4 weken
zonder behandeling. Daarna zullen de deelnemers een onderhoudsbehandeling
krijgen van 6 cycli met TMZ 150-200 mg/m2 tijdens Dag 1 tot 5 van iedere 28
dagen.
131I-IPA (product code 131I-TLX101) zal worden toegediend in twee delen met elk
de helft van de volledige dosis activiteit via een intraveneus infuus op Dag 0
(een week voor de start van de standaard behandeling) en op Dag 56, 10 dagen na
het eind van de standaardbehandeling. Er zal worden gestart met een totaal
dosering van 6.0 GBq (dus 2 keer 3.0GBq).
De klassieke *3+3* onderzoeksopzet zal worden gevolgd om de dosis limiterende
toxiciteit (DLT), maximaal getolereerde dosis (MTD) en aanbevolen dosis voor
fase 2 te bepalen. In eerste instantie worden 3 deelnemers worden ingesloten in
een cohort, waarbij het optreden van een enkele studiemedicatie gerelateerde
bijwerking graad >=3 DLT bij een van de 3 deelnemers zal leiden tot het
insluiten van opnieuw 3 deelnemers in hetzelfde cohort. Treden er meer dan één
graad 3 DLT bijwerkingen op bij <=6 deelnemers in één doseringscohort, dan zal
het ophogen van de dosering worden gestopt. Deze dosering zal dan als *niet-
getolereerde dosering* worden beschouwd. Doseringen tussen de niet-getolereerde
dosering en voorafgaande lagere doseringen, kunnen worden onderzocht om nog
beter de MTD. Indien de MTD niet is bereikt bij 12.0 GBq, kan de dosering
verhoging worden voortgezet met doseringen van 131I- IPA >12 GBq, met cohorten
van 3 deelnemers totdat de MTD is bereikt.

Op dag 0 van het onderzoek ontvangt de patient per infuus de eerste dosering van 131I-IPA. Vanaf dag 7 wordt gestart met de standaardbehandeling bestaande uit chemotherapie (temozolomide=TMZ) en radiotherapie gedurende een periode van 6 weken. TMZ wordt toegediend met dosering 75mg/m2 en radiotherapie 60Gy/30 delen. Op dag 56 wordt de tweede dosering 131I-IPA toegediend 10 dagen nadat de standaardbehandeling is gestopt. Vier weken na beëindigen van de chemokuur en radiotherapie, wordt gestart met de onderhoudsbehandeling met TMZ bestaande uit 6 cycli. Bij cyclus 1 is de dosering 150mg/m2 op de eerste 5 dagen waarna 23 dagen zonder behandeling volgt. Daarna volgen nog 5 cycli van elk 28 dagen, waarbij gedurende iedere eerste 5 dagen TMZ wordt toegediend. Bij aanvang van de 2e cyclus kan de dosering worden verhoogd naar 200mg/m2 afhankelijk van veiligheid en lab bepalingen.

DeeIname aan deze studie brengen bepaalde risco*s met zich mee en een belastend
zijn voor de deelnemer. De studie bestaat voor iedere deelnemer uit 16
studie-bezoeken. Deze bezoeken kosten meer tijd dan een standaard bezoek.
Tijdens het onderzoek zal 14 keer bloed worden afgenomen (in totaal zo*n 260
ml), 5 keer een ECG worden gemaakt en er worden verschillende scans gemaakt
(18F-FET PET scan, een MRI en een SPECT), hetgeen ongemak met zich mee kan
brengen. Daarnaast wordt iedere deelnemer ook gevraagd om 7 keer vragenlijsten
in te vullen. Daarnaast worden gedurende de studie ook 5 keer neurologische
testen afgenomen. Ook wordt er 7 keer een lichamelijk onderzoek uitgevoerd. Na
toediening van het 131I-TLX101 (2 maal) dient de patient in een isolatiekamer
te verblijven in het ziekenhuis voor maximaal 6 -7 dagen.
Het toedienen van 131I-TLX-101 kan ook ongemak en risico*s met zich meebrengen.
Dit kunnen zijn: diarree, gevoel van vermoeidheid, allergische reactie
(huiduitslag), misselijkheid, braken, maagpijn (buikpijn), een verhoogde kans
op infecties, verlaagde niveau van witte bloedcellen, afwijking in
bloedstolling en daarmee ontstaan van blauwe plekken, gewichtsverlies,
duizeligheid, nekpijn, hoofdpijn, het krijgen van de hik en blozen.