Een open-label, multicenter, onderzoek om de veiligheid en verdraagbaarheid van REN001 op lange termijn te evalueren bij proefpersonen met primaire mitochondriële myopathie

Primaire mitochondriale myopathie (PMM) is een aandoening die leidt tot
spiersymptomen zoals spierzwakte, vermoeidheid en pijn. Dit zijn de meest
voorkomende symptomen en vaak zijn ze invaliderend bij patiënten met PMM. Tot
op heden zijn er geen effectieve behandelingen en genezing is niet mogelijk. Er
is dus dringend behoefte aan een werkzame behandeling met geneesmiddelen.

Tot op heden zijn vijf klinische studies (HPP593-101, HPP593-102, HPP593-103,
REN001-101 en REN001-103) uitgevoerd volgens de principes van Good Clinical
Practice (GCP). Hierbij waren in totaal 181 PMM-proefpersonen betrokken waarvan
124 proefpersonen het onderzoeksgeneesmiddel REN001 kregen. Uit de
studieresultaten blijkt dat REN001 over het algemeen als veilig werd beschouwd
en goed werd verdragen. Er werden geen behandelingsgerelateerde SAE's
gerapporteerd en in de gerandomiseerde onderzoeken was de incidentie van AE's
in de met REN001 behandelde en placebo-armen vergelijkbaar. In een andere
klinische studie, REN001-102, waarbij PMM-proefpersonen met FAOD
(vetzuuroxidatiestoornissen) betrokken waren, werd REN001 over het algemeen
eveneens veilig bevonden en goed verdragen.

In alle studies uitgevoerd met REN001 werden verhoogde CPK-spiegels in het
serum waargenomen. Opgemerkt dient te worden dat de CPK-spiegels bij sommige
proefpersonen hoger waren op het moment van de screening en/of de baseline, en
dat de meeste door de behandelend onderzoeker als klinisch mild werden
beschouwd en kenmerkend waren voor de onderliggende aandoening.
Voorzichtigheidshalve sluit de Sponsor een mogelijk verband tussen de
behandeling met REN001 en een hogere CPK-waarde niet uit. De Sponsor
concludeert dat, indien een stijging van de CPK-waarde wordt geassocieerd met
behandeling met REN001, deze stijging doorgaans gering en omkeerbaar is.

In de fase 1b FAOD-studie werden SAE's van rhabdomyolyse en acuut nierfalen
gemeld na een niet nader gespecificeerde COVID-19-vaccinatie, die werden
beschouwd als mogelijk gerelateerd aan de vaccinatie, onderliggende FAOD en
REN001. In deze FAOD-studie deden zich ook drie andere SAE's met rhabdomyolyse
voor, waarvan werd aangenomen dat er geen verband was met de onderliggende
aandoening, maar waarschijnlijk werden veroorzaakt door onderliggende factoren,
waaronder lichaamsbeweging en infectie. Een episode van pancolitis bij één
persoon met een onderliggende darmaandoening werd beschouwd als mogelijk
verband houdend met het studiegeneesmiddel, hoewel de computertomografiescan
consistent was met infectie

Er werden geen klinisch belangrijke afwijkingen waargenomen bij de vitale
functies, ECG's, het urineonderzoek of de oogheelkundige onderzoeken, en bij
het lichamelijke onderzoek waren klinisch significante bevindingen zeldzaam. De
meeste bijwerkingen werden als licht tot matig ernstig beschouwd. Er zijn drie
meldingen van mogelijk behandelingsgerelateerde SAE's (bij 2 proefpersonen) in
een lopend FAOD-onderzoek, zoals hierboven vermeld. Tot nu toe zijn er in geen
enkele studie sterfgevallen gemeld. In geen enkel onderzoek was sprake van
gewichtstoename of oedeem, complicaties waarvan bekend is dat ze in verband
worden gebracht met andere PPAR-agonisten.

Momenteel loopt er een fase 2b-studie met dit onderzoeksgeneesmiddel (studie
REN001-201, ook bekend als 'STRIDE'). Het doel van STRIDE is om te bepalen hoe
goed REN001 werkt, of het veilig is en goed wordt verdragen door patiënten met
PMM. De geplande maximale duur voor iedere patiënt in deze studie is 36 weken
(8 weken screening, 24 weken behandeling en 4 weken follow-up). Iedere patiënt
krijgt gedurende 24 weken of REN001 of een placebo (nepmedicatie) toegediend.
Noch de arts, noch de patiënt weet wie welk onderzoeksgeneesmiddel toegediend
krijgt (dubbelblind).

Het doel van deze studie is de veiligheid en verdraagzaamheid op de lange
termijn te evalueren van REN001, eenmaal daags toegediend aan proefpersonen met
PMM die eerder STRIDE hebben afgerond of hebben deelgenomen aan studie
REN001-101 en zich uit die studie hebben teruggetrokken door de
COVID-19-pandemie.

Primaire doelstelling:
Beoordelen van de veiligheid op de lange termijn en de verdraagzaamheid van
REN001 bij proefpersonen met PMM.

Secundaire doelstelling:
Evaluatie van proefpersonen met mtDNA-PMM die een langdurige behandeling met
REN001 krijgen wat betreft PMM-geassocieerde symptomen, uithoudingsvermogen bij
oefeningen, kwaliteit van leven (QoL) en arbeidsproductiviteit

Dit is een studie naar de veiligheid op de lange termijn voor proefpersonen die
de behandeling in de STRIDE-studie hebben afgerond of die deelnamen aan de
REN001-101-studie toen deze werd beëindigd wegens de COVID-19-pandemie. (De
REB001-101-studie was alleen beschikbaar voor patiënten in het VK.) In
aanmerking komende proefpersonen zullen gedurende 24 maanden worden behandeld
op IEC- en wettelijk goedgekeurde onderzoekslocaties. Een
veiligheidsbeoordelingscomité zal de veiligheidsgegevens tijdens de studie
evalueren.

Proefpersonen die zich hebben aangemeld voor de STRIDE-studie, zullen in deze
studie overstappen van een geblindeerde studie met REN001 of placebo naar de
open STRIDE-studie met REN001. Op het moment van inschrijving voor deze
langetermijnstudie zal onbekend zijn welke behandeling in de STRIDE-studie werd
toegewezen. Proefpersonen die bijna klaar zijn met de STRIDE-studie zullen
worden uitgenodigd om de mogelijkheden te bespreken om door te gaan en deel te
nemen aan deze langetermijnveiligheidsstudie en worden gevraagd om een
toestemmingsformulier te ondertekenen voorafgaand aan deelname aan alle
studieactiviteiten. Verwacht wordt dat de meeste proefpersonen die vanuit de
STRIDE-studie overstappen, dit zullen doen tijdens het Week 24-bezoek van
STRIDE. Dit om een onderbreking van de dosering te voorkomen en het aantal
studiebezoeken en beoordelingen te verminderen. Proefpersonen die tijdens het
Week 24-bezoek van STRIDE worden ingeschreven, hoeven het
STRIDE-follow-upbezoek (FU) niet af te ronden.

Voor de inschrijving op het moment van het STRIDE FU-bezoek zijn aanvullende
baseline-beoordelingen nodig. Proefpersonen die aan deze studie wensen deel te
nemen nadat zij de STRIDE-studie hebben verlaten (d.w.z. na hun STRIDE
FU-bezoek), en proefpersonen die aan studie REN001-101 hebben deelgenomen,
hebben aanvullende screenings- en baselinebezoeken nodig. Voor bijzonderheden
over de deelnamemogelijkheden wordt verwezen naar hoofdstuk 6.1 en tabel 2 van
het protocol.

Na het baselinebezoek zullen de proefpersonen studiebezoeken afleggen in maand
1, 3, 6, 12, 18 en 24. Als laatste follow-up zal het onderzoekscentrum ongeveer
30 dagen na de laatste dosis studiegeneesmiddel telefonisch contact opnemen met
de proefpersoon.

Als de onderzoeksinstelling het toelaat, zal een administratieve dienst
beschikbaar zijn voor de proefpersonen om hotelaccommodatie en vervoer van en
naar de onderzoekscentra te regelen en, indien van toepassing, de
onderzoekskosten van de proefpersonen te vergoeden. Wanneer een
onderzoekscentrum dit vereist, kan de proefpersoon worden gevraagd een
negatieve COVID-19-test te laten zien voordat hij/zij naar het
onderzoekscentrum komt voor de geplande bezoeken.

N.v.t. Dit is een open studie en alle deelnemers zullen het studiegeneesmiddel REN001 krijgen

Het risico-batenprofiel van REN001 wordt over het algemeen als positief
beschouwd voor proefpersonen met PMM die aan deze studie deelnemen, mits de
proefpersonen naar behoren worden geselecteerd en de veiligheid wordt
gemonitord.

Verhoogde CPK-waarde
Serum CPK-gegevens van proefpersonen met PMM in het fase 1b-onderzoek
(REN001-101) toonden een patroon aan van voorbijgaande, verhoogde CPK's na
inspanning en het nemen van spierbiopsieën; geen van deze verhogingen werd in
verband gebracht met myoglobinurie. De waargenomen verhoging was kortstondig
(zelfbeperkend) en loste op zonder interventie, ondanks voortzetting van de
behandeling met REN001 en voortzetting van de normale activiteiten van het
dagelijks leven van de proefpersoon, waaronder lichaamsbeweging. In alle tot op
heden uitgevoerde klinische studies met REN001, waren de CPK-stijgingen
bescheiden en omkeerbaar en werd het doorgaans door de onderzoekers
onwaarschijnlijk geacht dat ze verband hielden met de behandeling met REN001.
In de huidige studie zullen de CPK-spiegels gedurende de hele studie worden
beoordeeld, met bijzondere nadruk op de Baseline en Week 2, gebaseerd op de
verwachte (asymptomatische) toename van de CPK-waarde die eerder is waargenomen
bij proefpersonen met PMM.

Cataractvorming
In een chronisch toxicologisch onderzoek van zes maanden bij ratten die werden
blootgesteld aan een hoge dosis, werd bij één soort cataract waargenomen, maar
niet in andere dierstudies (inclusief de studie van 12 maanden met
niet-menselijke primaten). Uitgaande van een conservatieve aanpak werden daarom
in alle REN001-studies oftalmologische onderzoeken opgenomen. In deze studie
zal een spleetlamp-oogtest worden uitgevoerd, samen met beoordelingen van de
beste gecorrigeerde gezichtsscherpte bij de Screening en in maand 3, 6, 12, 18
en 24.

Mogelijke interacties tussen geneesmiddelen
REN001 is geen directe of tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4. Aangetoond is
echter dat REN001 in vitro een zwakke inductor van CYP3A4 is. De kans op
interacties tussen REN001 en geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd via de
CYP3A4-route, wordt gering geacht, maar kan niet worden uitgesloten. Daarom
moeten geneesmiddelen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd en
een smalle therapeutische index hebben, met zorg worden voorzien aan
proefpersonen die deelnemen aan studies met REN001.

REN001 is in vitro geïdentificeerd als een P-glycoproteïne (P-gp)-substraat.
Sterke P-gp-remmers kunnen invloed hebben op de absorptie en het metabolisme
van een P-gp-substraat, maar voorlopig humaan metabolisme voor REN001 wijst
erop dat er talrijke metabolische routes zijn betrokken bij de klaring van
REN001. Daarom is het onwaarschijnlijk dat de gelijktijdige toediening van een
sterke P-gp remmer en REN001 zal leiden tot hogere systemische blootstellingen
van REN001. Gelijktijdige toediening van REN001 met een sterke P-gp inductor
kan de concentratie REN001 in het plasma verlagen.

Vruchtbaarheid en anticonceptie
In overeenstemming met de meest recente Europese discussies en richtsnoeren op
het gebied van regelgeving (Clinical Trials Facilitation Group, 2014 en 2020)
komen vrouwen die kinderen kunnen krijgen (WOCBP) in aanmerking voor deelname
aan de studie mits zij zeer goede anticonceptiemiddelen gebruiken vanaf de
screening, tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 30 dagen na
het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel. Bij de Screening wordt een
serumzwangerschapstest uitgevoerd. Bovendien worden maandelijks en bij de
follow-up urinezwangerschapstests uitgevoerd.

Vruchtbare mannen (tenzij permanent steriel door bilaterale orchidectomie) met
partners die kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen een condoom te
gebruiken vanaf de baseline tot ten minste 14 weken na inname van de laatste
dosis onderzoeksgeneesmiddel. Ook mannen die zijn gesteriliseerd (vasectomie)
moeten een condoom dragen, om te voorkomen dat het geneesmiddel via het
zaadvocht wordt toegediend.

Aangezien REN001 in vitro een zwakke inductor van CYP3A4 is, is voorzichtigheid
geboden bij de gelijktijdige toediening van REN001 en orale
anticonceptiemiddelen. Daarom worden vrouwen die een zeer effectieve hormonale
anticonceptietherapie krijgen, geadviseerd om als voorzorgsmaatregel een extra,
zeer effectieve niet-hormonale anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de
behandeling met REN001 en gedurende 30 dagen na de laatste dosis. Vrouwen die
een zeer effectief niet-hormonaal anticonceptiemiddel gebruiken (bijv. een
spiraal) hoeven geen aanvullende anticonceptiemethoden te gebruiken.

Carcinogeniteit
Carcinogeniteitsonderzoek is opgestart, maar nog niet afgerond. Gegevens over
carcinogeniteit bij knaagdieren suggereren dat sommige, maar niet alle
PPAR-agonisten carcinogeniteit kunnen vertonen. Het mechanisme waardoor de
betrokken verbindingen bij knaagdieren tumoren veroorzaken, is nog niet
helemaal duidelijk en het is niet bekend of deze bevindingen ook voor andere
klassen relevant zijn, en als dat zo is, voor de mens. Proefpersonen met een
voorgeschiedenis van kanker, behalve in situ basaalcelcarcinoom in de huid,
worden uitgesloten van deelname aan de studie.

Bot
Niet-klinische vaststelling van vroegtijdige sluiting van de botplaat bij
ratten: Deze bevinding is niet herhaald bij niet-menselijke primaten.

Bot-turnover: Tot op heden is niet bekend of REN001 (een selectieve
PPAR-agonist) invloed heeft op de botmineraaldichtheid. Desalniettemin heeft de
sponsor, gezien de onderzoeksvoorwaarden inzake de looptests en door een zeer
conservatieve benadering, proefpersonen met een voorgeschiedenis van
breekbaarheids-/stressfracturen of een bijkomende, nog niet behandelde
aandoening met osteoporose uitgesloten en zullen de markers van bot-turnover
tijdens de studie worden gemonitord. Alle meldingen van botbreuken zullen
worden opgenomen als bijwerkingen die bijzondere aandacht nodig hebben.

Bloedafname
Bloedafname via een venapunctie kan een licht ongemakkelijk gevoel veroorzaken.
Er kan een licht ongemakkelijk gevoel of pijn in het gebied rond de ader zijn
wanneer het bloed wordt afgenomen. Na de ingreep kan een blauwe plek, zwelling
en ongemak bij de ader ontstaan. Er is een klein risico op infectie. De
risico's die verbonden zijn aan het afnemen van bloed met een naald zijn
dezelfde als voor het routine-bloedonderzoek dat de proefpersonen tijdens
routine-bezoeken aan het onderzoekscentrum ondergaan.

Risico's van onderzoeksprocedures.
Bloeddruk- en polsslagmetingen zijn gevestigde methoden. Proefpersonen kunnen
tijdens het meten van de bloeddruk ongemak ervaren door het gebruik van de
bloeddrukmanchet. Proefpersonen kunnen last krijgen van huidirritatie door de
elektroden of de gel die tijdens het ECG wordt gebruikt. Voor de
spleetlamp-oogtest worden oogdruppels gebruikt om de pupillen te verwijden. De
effecten zijn tijdelijk, maar de proefpersonen mogen niet rijden totdat de
effecten volledig zijn uitgewerkt. Alle onderzoeks- en inspanningstesten zijn
veilig en worden regelmatig in klinieken gebruikt. Na de inspanningstesten
kunnen de proefpersonen zich moe voelen.

Mogelijke bijwerkingen en risico's van het gebruik van het
onderzoeksgeneesmiddel
REN001 is in eerdere klinische studies verstrekt aan gezonde vrijwilligers, aan
obese proefpersonen en aan proefpersonen met PMM. In al deze onderzoeken werd
REN001 veilig bevonden en goed verdragen, waarbij geen
geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen (adverse drug reactions) werden
vastgesteld.

In een PMM-onderzoek met 23 proefpersonen waren de meest voorkomende
bijwerkingen
• constipatie bij 4 van de 23 proefpersonen en
• hoofdpijn bij 4 van de 23 proefpersonen
, wat zou kunnen zijn veroorzaakt door de onderliggende PMM bij de proefpersoon