Een fase 3, multicenter, gerandomiseerd, platformonderzoek naar p19-remming van de IL-23-route om de werkzaamheid vast te stellen bij de ziekte van Crohn bij kinderen* ;ISA titel: Werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van guselkumab bij pediatrische deelnemers met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn

De fundamentele pathogenese van CD is vergelijkbaar bij pediatrische en
volwassen populaties (Van Limbergen 2008;Vernier-Massouille 2008). Zowel
volwassen als pediatrische CD kan elk deel van het darmkanaal aantasten met
focale, asymmetrische, transmurale en granulomateuze ontsteking en wordt
gekenmerkt door transmurale infiltratie van lymfocyten en macrofagen,
granulomen, fissurende ulceratie en submucosale fibrose (Gajendran 2018; Rosen
2015; Torres 2017). Meestal hebben kinderen ileocolonische betrokkenheid, en
ongeveer een derde van de kinderen heeft ook betrokkenheid van de bovenste
luchtwegen (Conrad 2017). Naast de klinische overeenkomsten tussen volwassen en
pediatrische CD (bijv. natuurlijk beloop, respons op bestaande therapieën), is
er sterke moleculair genetische ondersteuning voor extrapolatie van resultaten
bij volwassenen met CD naar kinderen. CD bij zowel volwassenen als kinderen
lijkt het gevolg te zijn van complexe interacties tussen evoluerende
veranderingen in het milieu veroorzaakt door maatschappelijke vooruitgang,
predisponerende genetische mutaties, darmmicrobiota en immuunafweermechanismen
(Kugathasan 2007).

De behandeling van pediatrische CD volgt over het algemeen dezelfde paradigma's
die worden gebruikt om volwassen ziekte te behandelen. De huidige zorgstandaard
omvat ontstekingsremmende therapeutische benaderingen, die corticosteroïden,
immunomodulerende middelen (AZA, 6-MP, MTX) en TNF-antagonist therapieën
omvatten. Volgens recente op bewijs en consensus gebaseerde aanbevelingen, de
algemene doelen van behandeling zijn vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen
met CD: om een klinische respons op korte termijn op te wekken en om
ziekteremissie met endoscopische respons te handhaven( Turner 2021 ). Reacties
op de behandeling zijn meestal vergelijkbaar bij volwassen en pediatrische
patiënten met CD op basis van beschikbare gegevens ( Van Limbergen 2008 ;
Vernier-Massouille 2008 ).

Daarom is er, net als bij volwassenen, een aanzienlijke onvervulde medische
behoefte aan aanvullende veilige en doeltreffende behandelingsopties voor
kinderen met de ziekte van Crohn. Het levenslange verloop van de ziekte en het
gebrek aan duurzame behandeling benadrukken de behoefte aan aanvullende opties
met een gunstig baten-risicoprofiel.

De hypothese voor de verkennende analyse op platformniveau is dat de
behandelingsrespons van pediatrische patiënten met matig tot ernstig actieve CD
behandeld met een IL-23-remmer groter is dan die van volwassen deelnemers met
matig tot ernstig actieve CD placebo (op basis van volwassen eerder
placebo-historische controlegegevens). Het geheel van bewijsmateriaal dat de
werkzaamheid bepaalt, zal gebaseerd zijn op de interventiecohortspecifieke
analyses met ondersteuning van de verkennende platformanalyses.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504735-41-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair voor verkennende analyse op platformniveau
1. Om te evalueren of behandeling met IL-23-remmers superieur is aan placebo
voor volwassenen bij het bereiken van klinische remissie en endoscopische
respons bij pediatrische deelnemers met matig tot ernstig actieve CD in week 52
die geen aanpassing van IP-regime, IP-reddingstherapie of
niet-IP-reddingstherapie nodig hebben.

Afkortingen: CD=ziekte van Crohn; IL=interleukine, IP=onderzoeksproduct;
PCDAI=Pediatrische activiteit van de ziekte van Crohn pic Score voor de ziekte
van Crohn.
Niet-IP-reddingstherapie is CD-medicatie zonder onderzoeksinterventie
(guselkumab of mirikizumab) zoals gespecificeerd in de toepasselijke ISA.


Primair globaal:
2. Om de klinische en endoscopische werkzaamheid van guselkumab te evalueren
bij pediatrische deelnemers met CD aan het einde van de onderhoudstherapie bij
deelnemers die in week 12 een klinische respons op guselkumab vertoonden

Secundair
• Om de klinische werkzaamheid van guselkumab bij pediatrische deelnemers met
CD te evalueren
• Om de werkzaamheid van behandeling met guselkumab te evalueren bij klinische
remissie volgens PROb in week 12 en/of week 52
Opmerking: Afhankelijk van de leeftijd van de deelnemer kan dit PRO of ObsRO
zijn
• Om de PK en immunogeniciteit van guselkumab te evalueren bij pediatrische
deelnemers met CD
• Om de impact van guselkumab-therapie op de groei te beoordelen
• Om de veiligheid van guselkumab te evalueren bij pediatrische deelnemers met
CD
• Om de werkzaamheid van behandeling met guselkumab te evalueren bij deelnemers
die in week 12 toegewezen zijn aan onderhoudstherapie elke 4 weken en geen
niet-onderzoeksproduct (IP)c-reddingstherapie krijgen
• Om de klinische werkzaamheid van guselkumab bij pediatrische deelnemers met
CD verder te evalueren
• Om de werkzaamheid van behandeling met guselkumab te evalueren bij het
induceren van endoscopische remissie in week 52
• Om het fistelresponspercentage van guselkumab-therapie te beoordelen
• Om de impact van guselkumab-therapie op CD-gerelateerde kwaliteit van leven
te beoordelen
• Om serum- en fecale biomarkers te onderzoeken bij pediatrische deelnemers met
matig tot ernstig actieve CD
• Om de werkzaamheid van behandeling met guselkumab bij het induceren van
histologische remissie in week 52 te evalueren

Dit is een gerandomiseerd, 2-armig, fase 3-interventieplatformprogramma in
meerdere centra om de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van 2
verschillende IL-23-remmers bij pediatrische CD te onderzoeken. Het
platformprogramma zal een 'treat-through'-ontwerp gebruiken en zal de inductie-
en onderhoudswerkzaamheid van 2 verschillende IL-23-remmers guselkumab [JRD] of
mirikizumab [Lilly] beoordelen), waarbij deelnemers worden gevolgd vanaf
randomisatie tot en met het veiligheidsvervolgbezoek voor deelnemers die niet
naar de LTE gaan (inclusief vroege beëindigers), of week 52 voor patiënten die
naar de LTE gaan.

De 2 ISA's hebben afzonderlijke vereisten voor de steekproefomvang (variërend
van ongeveer 90 tot 120 deelnemers) om aanvullende beschrijvende werkzaamheids-
en veiligheidsgegevens te verstrekken voor de specifieke interventie, die
worden beschreven in de toepasselijke ISA.

De verkennende analyse op platformniveau is gebaseerd op N=50 gerandomiseerde
deelnemers per interventiespecifiek platformcohort. De platformanalyseset zal
dus een adequate steekproef hebben met ten minste 100 gerandomiseerde
deelnemers (d.w.z. ten minste 50 per interventiespecifiek platformcohort) om te
controleren op een acceptabel laag percentage fout-positieven en
fout-negatieven voor de coprimaire eindpunten op platformniveau.

De onderzoekspopulatie omvat pediatrische deelnemers (2 tot <18 jaar oud) met
matig tot ernstig actieve CD (gedefinieerd door een baseline PCDAI-score >30)
die onvoldoende reageren op, LOR op, of intolerant zijn voor niet-biologische
therapie voor CD (biologisch-naïef, Bio-NF), en/of degenen bij wie biologische
en/of geavanceerde therapie voor CD niet heeft gefaald (bijv.
biologisch/JAK-remmer mislukt, Bio-IR).

Screening moet voorafgaand aan randomisatie worden uitgevoerd om
onevenwichtigheden tussen de interventiespecifieke platformcohorten in de
geregistreerde deelnemerspopulaties als gevolg van verschillen in
screeningfouten te minimaliseren (als randomisatie naar het
interventiespecifieke platformcohort plaatsvond voorafgaand aan de screening).
Als er slechts 1 interventiecohort openstaat, worden deelnemers toegewezen aan
dat interventiecohort. Daarnaast zal stratificatie worden gebruikt voor de
randomisatie van de toewijzing van interventiecohorten om vergelijkbare
populaties over interventiespecifieke platformcohorten te behouden.
Stratificatiefactor(en) omvatten eerder gebruik van biologisch/JAK en leeftijd
(2 tot <6, 6 tot <12, 12 tot <18 jaar).


De onderzoeksperiodes zijn als volgt:
• De screeningsperiode duurt maximaal 6 weken.
• Een introductieperiode van 12 weken.
• Een onderhoudsperiode van week 12 tot week 52.
• Een veiligheidsvervolgperiode zoals gespecificeerd in de toepasselijke ISA.

Studieinterventie zal worden toegediend in week 0, 4 en 8 tijdens de 12 weken durende open-label inductie fase. Het inductiedosisregime is als volgt: - Deelnemers >=10 tot <25 kg: gerandomiseerd naar ofwel guselkumab SC 200 mg of guselkumab IV 100 mg, 4 keer - Deelnemers >=25 tot <40 kg: gerandomiseerd naar ofwel guselkumab SC 300 mg of guselkumab IV 150 mg, 4 keer - Deelnemers >=40 kg: gerandomiseerd naar ofwel guselkumab SC 400 mg of guselkumab IV 200 mg, 4 keer Aan het einde van de inductiefase worden alle responders van week 12 (gebaseerd op PCDAI) gerandomiseerd in een 1:1 verhouding, gestratificeerd naar lichaamsgewicht (<40 kg, >=40 kg), naar de dubbelblinde onderhoudsfase met guselkumab SC q4w- en q8w-regimes. Het doseringsregime in de dubbelblinde onderhoudsfase is als volgt volgt: - Deelnemers >=10 tot <25 kg: gerandomiseerd naar ofwel guselkumab SC 100 mg q4w of guselkumab SC 45 mg q8w, 9 keer -Deelnemers >=25 tot <40 kg: gerandomiseerd naar ofwel guselkumab SC 145 mg q4w of guselkumab SC 75 mg q8w, 9 keer -Deelnemers >=40 kg: gerandomiseerd naar ofwel guselkumab SC 200 mg q4w of guselkumab SC 100 mg q8w, 9 keer Guselkumab zal worden toegediend als een IV-infusie (inductiefase) en een SC-injectie (inductie- en onderhoudsfasen). Zie hiervoor de tabel op pagina 47 van het ISA Janssen protocol.

Het klinische voordeel van guselkumab, een IL-23-antagonist, is aangetoond in
een beperkte dataset bij volwassenen met matig tot ernstig actieve CD, en wordt
verder geëvalueerd in een lopend fase 3-onderzoek. Ustekinumab (een antagonist
van IL-12 en IL-23) is goedgekeurd voor de behandeling van CD bij volwassenen.
Ustekinumab is ook onderzocht in een fase 1 pediatrisch CD-onderzoek,
CNTO1275CRD1001 (UniStar), en in een lopend pediatrisch fase 3-onderzoek naar
CD (CNTO1275CRD3004; UNITI, Jr). Bij CNTO1275CRD1001, serumconcentraties van
ustekinumab waargenomen in de algehele pediatrische CD populatie waren in het
algemeen vergelijkbaar met die bij de referentie volwassen CD-populatie (met
lagere serumconcentraties bij deelnemers met een lichaamsgewicht <40 kg). Ook
in week 8, resulteerde de inductiebehandeling met ustekinumab in significante
verbeteringen in de geëvalueerde
werkzaamheidseindpunten, waaronder een PCDAI-gebaseerde klinische respons en
klinische remissie ( Rosh 2021 ).
Terwijl de CNTO1275CRD1001 resultaten met een verbinding met een vergelijkbaar
werkingsmechanisme zijn suggereren dat guselkumab effectief zou moeten zijn bij
pediatrische CD, het klinische voordeel van guselkumab moet nog blijken bij
pediatrische deelnemers aangezien het klinische ontwikkelingsprogramma aan de
gang is. Hoewel het mogelijk is dat deelnemers aan dit onderzoek niet
profiteren van de onderzoeksinterventie, suggereren de resultaten van de GALAXI
1 IA het klinische voordeel van guselkumab. De opdrachtgever verwacht dat
pediatrische deelnemers met CD baat kunnen hebben bij een behandeling met
guselkumab. Deelnemers kunnen ook enig voordeel hebben van de deelname aan een
klinisch onderzoek, ongeacht of ze onderzoeksinterventie krijgen, dankzij
regelmatige bezoeken en beoordelingen die hun algehele gezondheid bewaken. Ten
slotte zullen de resultaten van dit klinische onderzoek, hoewel ze niet direct
ten goede komen aan de deelnemer, informatie geven over de algehele veiligheid
en werkzaamheid van guselkumab bij de behandeling van matig tot ernstig actieve
CD bij pediatrische deelnemers van 2 tot <18 jaar, wat andere pediatrische
patiënten met CD ten goede zou komen.