Een fase 3 open-label studie van PTC923 (sepiapterine) in fenylketonurie

Fenylketonurie (PKU) is een autosomaal-recessieve aangeboren
stofwisselingsafwijking die wordt gekenmerkt door tekort aan het enzym
fenylalaninehydroxylase (PAH), dat fenylalanine (Phe) metaboliseert.
Genmutaties van PAH resulteren in een verminderde katalytische activiteit die
leidt tot hyperfenylalaninemie (HPA). Hoge concentraties van Phe zijn giftig
voor de hersenen en worden geassocieerd met cognitieve stoornissen,
geheugenstoornissen en kunnen leiden tot psychiatrische en gedragsproblemen.
Indien onbehandeld, kan een ernstige en onomkeerbare verstandelijke beperking
optreden. Fenylketonurie wordt bij de geboorte gediagnosticeerd met de bijna
universele adoptie van screening op pasgeborenen. Fenylketonurie komt voor bij
alle etnische groepen en de incidentie ervan varieert wereldwijd sterk, maar
wordt geschat bij ongeveer 1 op de 23930 geboorten.

Momenteel is er geen remedie voor PKU. De eerste behandeling bestaat uit een
snelle instelling van een stringent dieet met Phe beperking aangevuld met
speciaal ontworpen medische voedingsmiddelen. Dieetcontrole wordt beschouwd als
de standaardzorg (SoC). De beperking van proteïne vereist uitsluiting van
natuurlijk voedsel zoals vlees, vis, melk, kaas, brood, noten en vele andere
gangbare voedingsmiddelen. Zelfs de inname van groenten is beperkt.
Het succes van dieetcontrole brengt echter hoge persoonlijke kosten met zich
mee voor de getroffen personen en hun families. Naleving van een restrictief
dieet en Phe-monitoring kan moeilijk zijn voor oudere kinderen, adolescenten en
volwassenen en erwordt aangenomen dat de dieetlast niet verbetert met de
leeftijd. Levenslang beheer van Phe-niveaus is van cruciaal belang om
neurocognitieve achteruitgang en andere comorbiditeiten te voorkomen.

Synthetische tetrahydrobiopterine (BH4) (bijv. Sapropterinedihydrochloride) is
in de handel verkrijgbaar als een goedgekeurd medicijn voor de behandeling van
HPA bij PKU. Internationale experts concludeerden echter dat de meeste mensen
met PKU weinig of geen baat hebben bij sapropterinedihydrochloride, en bewijs
voor klinische verbeteringen op de lange termijn ontbraken. Ze concludeerden
verder dat *nieuwe medicijnen nodig zijn welke veilig, doeltreffend en voor een
groter deel van de mensen met PKU beschikbaar zijn*.

PALYNZIQ (pegvaliase-pqpz) is een commercieel verkrijgbaar product dat onlangs
is goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met PKU (van 16 jaar
en ouder in de Europese Unie [EU]) die onvoldoende gecontroleerde
bloed-Phe-concentraties hebben (bloed-Phe-waarden hoger dan 600 µmol/l) ondanks
eerdere behandeling met beschikbare behandelingsopties, waaronder sapropterine.
Hoewel het effectief is bij het verlagen van de Phe-waarden in het bloed tot
<600µmol/ /l, is een dagelijkse injectie vereist en ondervonden patiënten in
klinische studies significante bijwerkingen van de behandeling met PALYNZIQ
(bijv. anafylactische reactie, overgevoeligheid, enz.) PALYNZIQ is niet
geïndiceerd voor patiënten <= 18jaar in de Verenigde Staten en <= 16 jaar in de
EU, en beantwoordt daarom niet aan de onvervulde behoefte aan nieuwe medicijnen
die veilig en werkzaam zijn voor kinderen en adolescenten.

PTC923 is een nieuwe moleculaire entiteit en synthetische vorm van
sepiapterine. Sepiapterine dient als een substraat voor de novo synthese van
BH4 via de pterine-route, waardoor sepiapterin een natuurlijk voorkomende
precursor voor BH4 is. Tetrahydrobiopterine is een essentiële cofactor voor
enzymen, waaronder PAH en tyrosine (Tyr) hydroxylase. Na orale toediening wordt
PTC923 snel intracellulair omgezet in BH4, de natuurlijke cofactor van PAH, en
is bedoeld om BH4 te herstellen tot fysiologische niveaus bij patiënten die
geen endogeen BH4 hebben, BH4-waarden te verhogen bij patiënten met lagere
fysiologische niveaus van BH4 dan normaal, of het chaperonne-effect op PAH bij
PAH-deficiënte patiënten versterken door farmacologische BH4-spiegels te
verstrekken, terwijl ook de thermische stabiliteit van PAH direct wordt
verbeterd.

De studie PTC923-MD-003-PKU is een fase 3 onderzoek om de werkzaamheid van
PTC923 op het verminderen van het Phe niveau in het bloed te onderzoeken bij
proefpersonen met PKU. Alle proefpersonen die succesvol een PTC Therapeutics
gesponsorde fase 3 studie naar PKU, inclusief PTC923-MD-003-PKU, hebben
voltooid, komen in aanmerking voor de PTC923-MD-004-PKU studie als doorstroom
proefpersoon. Bovendien komen proefpersonen met PKU die geen eerder onderzoek
hebben afgerond (niet doorstroom proefpersonen) in aanmerking als ze voldoen
aan de in- en exclusiecriteria. Deze open-label studie zal belangrijke
informatie verstrekken over de lange termijn veiligheid van PTC923 bij
proefpersonen die PTC923 hebben ontvangen voor minimaal 12 maanden of tot
PTC923 is goedgekeurd en commercieel beschikbaar is in het specifieke land.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509229-31-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair:
• Evaluaren van de veiligheid van PTC923 op de lange termijn bij proefpersoenen
met PKU
• Evaluaren van veranderingen in Phe/eiwitconsumptie ten opzichte van baseline,
via de voeding

Secondair:
• Evalueren van het effect van PTC923 op de kwaliteit van leven (QOL) met
behulp van de fenylketonurie-kwaliteit van leven (PKU-QOL) vragenlijst in de
subset van proefpersonen die de PKU-QOL kunnen invullen (ie. proefpersonen
waarvan de primaire taal Engels [Brits of Amerikaans], Turks, Nederlands,
Duits, Spaans, Italiaans, Portugees of Frans is) (leeftijd 6 tot 8 jaar: Ouders
PKU-QOL; leeftijd 9 tot 11 jaar: Kind PKU-QOL; leeftijd 12 tot 17 jaar:
Adolescent PKU-QOL; leeftijd >=18 jaar: Volwassen PKU-QOL)
• Evalueren van het PTC923 effect van QOL met behulp van de European Quality of
Life 5 Dimensions (EQ-5D) (EQ-5D voor jongeren [EQ-5D-Y] Proxy Version 1 [3 tot
7 jaar]; EQ-5D-Y [8 tot 15 jaar]; EQ-5D-5 Levels (EQ-5D-5L) ([>=16 jaar])
• Evalueren van de farmacokinetiek (PK) van sepiapterine en
tetrahydrobiopterine (BH4), na doses van PTC923

Verklarende doelen:
• Evaluaren van de veranderingen in Phe en tyrosine (Tyr) in het bloed
• Evaluaren van de smaak, smakelijkheid en aanvaardbaarheid van PTC923 (voor
niet doorstroom proefpersonen <18 jaar)

Dit is een fase 3 open-label studie met PTC923 voor proefpersonen met PKU.
Proefpersonen die in aanmerking komen zijn:
- Doorstroom proefpersonen: proefpersonen die een fase 3 PTC Therapeutic
gesponsorde voorgaande studie hebben doorlopen, waaronder PTC923-MD-003-PKU
studie.
Bij alleen een aantal geselecteerde centra komen de volgende proefpersonen in
aanmerking:
- Niet doorstroom gecontroleerde proefpersonen: proefpersonen die nog geen
eerdere studie hebben voltooid en een Phe bloedwaarde hebben van <360 umol/L
bij de start van de studie
- Niet doorstroom ongecontroleerde proefpersonen: proefpersonen die nog geen
eerdere studie hebben voltooid en een Phe bloedwaarde hebben van >= 360 umol/L
bij de start van de studie
Alle potentiële niet doorstroom proefpersonen zullen screening procedures
ondergaan. Na een succesvolle screening zal voor niet doorstroom proefpersonen
met een gecontroleerde Phe-waarden in het bloed (<360 µmol/L) een
eiwitbeladingstest worden uitgevoerd om te testen op PTC923-responsiviteit
(responsiviteit gedefinieerd als >=15% verlaging van de Phe-concentratie in het
bloed op elk tijdstip (1, 8 of 24 uur) post-PTC923-dosis in vergelijking met
pre-PTC923-dosis baseline). Deze proefpersonen worden geclassificeerd als
responsief en dienen onmiddellijk of binnen 14 dagen na vaststelling van de
responsiviteit in het onderzoek te worden voortgezet.

Voor alle deelnemers bestaat de behandelingsfase uit een open-label behandeling
met orale PTC923 éénmaal daags voor een minimum van 12 maanden of totdat de
proefpersoon geen werkzaamheid meer ervaart, bijwerkingen die leiden tot
stopzetting, terugtrekken van de behandeling, of PTC923 goedgekeurd is en
commercieel beschikbaar in het betreffende land.
Bij de start van de studie zullen de proefpersonen de volgende, op leeftijd
gebaseerde, dosis ontvangen:
• 0 tot <6 maanden: tot 7.5 mg/kg/dag
• 6 tot <12 maanden: tot 15 mg/kg/dag
• 12 maanden tot <2 jaar: tot 30 mg/kg/dag
• >=2 jaar: tot 60 mg/kg/dag

Bij alle proefpersonen zullen een Phe bloed sample op M1D5, 10, 14, 19, 24 en
28 worden afgenomen. Gedurende deze periode zullen de proefpersonen hun
gebruikelijke dieet volgen en een 3-daags dieetdagboek bij houden, elke 2
weken.
Om te bepalen of u in aanmerking komt voor de 26 weken durende gelijktijdige
Dietary Phe Tolerance Assessment, worden de gemiddelde Phe-concentraties in het
bloed van proefpersonen, gemiddeld van M1D5, M1D10 en M1D14, geanalyseerd (als
er slechts 2 waarden beschikbaar zijn, worden deze gemiddeld; en als er slechts
1 waarde beschikbaar is, beschikbaar is, zal deze worden gebruikt) en aan het
onderzoekscentrum worden verstrekt voorafgaand aan het M2D1-bezoek in de
kliniek. Als er op M2D1 geen bloed-Phe-waarden van M1D5, M1D10 of M1D14 zijn,
wordt de deelname van de proefpersoon aan de Dietary Phe Tolerance Assessment
uitgevoerd na ontvangst van de initiële M1-bloed-Phe-waarde na
PTC923-behandeling en begint de proefpersoon deelname aan de Dietary Phe
Tolerance Assessment zo snel mogelijk voor de site en het onderwerp, maar niet
later dan M3D1.
Tijdens de Dietary Phe Tolerance Assessment zullen Phe-aanpassingen in het
dieet worden uitgevoerd met tussenpozen van 2 weken gedurende 26 weken. Zodra
deelname aan de Dietary Phe Tolerance Assessment is afgerond, gaan
proefpersonen terug naar maandelijkse bloedafname (monsters worden indien
mogelijk op dag 1 van elke maand afgenomen) en proefpersonen of
ouder(s)/wettelijke voogd(en) vullen een 3 driemaandelijkse dieetregistratie
(de week voorafgaand aan het geplande driemaandelijkse bezoek).

PTC923 is een poeder voor oraal gebruik. Alle proefpersonen krijgen dagelijks PTC923 (via voeding): • 7.5 mg/kg/dag voor proefpersonen 0 tot <6 maanden • 15 mg/kg/dag voor proefpersonen 6 tot <12 maanden • 30 mg/kg/dag voor proefpersonen 12 maanden tot <2 jaar • 60 mg/kg/dag voor proefpersonen >=2 jaar

Momenteel is er geen remedie voor PKU. De eerste behandeling bestaat uit een
snelle instelling van een stringent dieet met Phe beperking aangevuld met
speciaal ontworpen medische voedingsmiddelen. Dieetcontrole wordt beschouwd als
de standaardzorg (SoC).

Bijwerkingen van PTC923 zijn: Obstipatie, diarree, buikpijn, overgeven,
winderigheid, maagklachten, verergering van gastro-intestinale refluxziekte,
pijnlijke menstruatie, vermoeidheid, verminderde eetlust, conjunctivitis,
hoofdpijn, duizeligheid, uitslag, piepende ademhaling en moeite met ademhalen,
flauwvallen, verhoogde hartslag, zweten, zwelling rondom mond, keel en ogen.

Risico*s studiehandelingen:
- Bloedafnames kunnen pijn, blauwe plekken, ontsteking en zwelling van de ader,
bloedinkjes of een infectie op de prikplaats veroorzaken.
- ECG: Huidreacties door de pads kunnen optreden, zoals roodheid, jeuk of
ongemak. Enig haarverlies kan in verband worden gebracht met de lijm op de
plekken van de ECG-pads.

De volgende procedures worden uitgevoerd:
- Meting van vitale functies;
- Lichamelijk onderzoek;
- ECG;
- Vragenlijsten;
- Bloedafname veneus, inclusief PK en Phe/Tyr monsters.

De proefpersonen of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon zal
worden gevraagd om een 3-daagsdieetdagboek bij te houden tijdens de studie, dat
door het personeel van het studiecentrum zal worden verzameld voor beoordeling
door een diëtist.