Een open-label, 1-armige studie van de Veiligheid, Pharmacokinetiek, Pharmacodynamies, en Efficientie van
Leniolisib in Pediatrische Patienten (In de leeftijd van 4 tot 11 jaar) met ADPS (Activated Phosphoinositide 3-
Kinase Delta Syndrome), gevolgd door een langdurige Open-label extensie.

Geactiveerd PI3Kδ-syndroom is een uiterst zeldzame, genetische,
levensbedreigende aandoening van het immuunsysteem die is
ingedeeld in een groep aandoeningen die primaire immuundeficiënties (PID's)
worden genoemd. Geactiveerd PI3Kδ-syndroom 1
(APDS1) was ook bekend als p110δ-activerende mutaties die senescente T-cellen,
lymfadenopathie en immunodeficiëntie (PASLI)
veroorzaakten na de karakterisering ervan (Lucas 2014). Geactiveerd PI3Kδ-
syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het gen
PIK3CD (type 1 APDS, APDS1 of PASLI-CD) of PIK3R1 (type 2 APDS, APDS2 of PASLI
R1) die PI3Kδ activeren (Michalovich
2018). De rol van genetische variatie van voor fosfoinositide 3-kinase (PI3K)
coderende genen bij kinderen met defecten in B-cel-immunodeficiëntie werd voor
het eerst beschreven in 2006 (Jou 2006) en het volledige PI3K-syndroom werd
voor het eerst
beschreven in 2013 (Angulo 2013). Net als bij andere PID's vertoont de
meerderheid van de patiënten met APDS symptomen en
manifestaties vóór de leeftijd van 18 jaar, hoewel er enkele manifestaties zijn
die worden herkend wanneer patiënten volwassen
zijn. Hoewel de leeftijd waarop de ziekte begint sterk kan variëren, vertonen
de meeste patiënten symptomen in de vroege
kinderjaren. Vanwege de grote fenotypische variatie en het ontbreken van
consistente klinische diagnostische criteria in APDS, zijn
genetische tests die de karakteristieke mutaties laten zien de huidige
standaard voor nauwkeurige diagnose. In een systematische
review met de grootste groep patiënten die tot nu toe is beschreven (n=243),
was de helft van de patiënten jonger dan 12 jaar
wanneer beschreven in de literatuur (n=213), met een mediane leeftijd bij
diagnose van 10,0 jaar ( bereik: 5,0 tot 19,0) en een
mediane leeftijd waarop de symptomen beginnen is 1,66 jaar (bereik: 0,58 tot
3,0) (Jamee 2019). Deze gegevens laten zien dat
patiënten een significante vertraging hadden in de diagnose van 7,0 jaar
(spreiding: 3,4 tot 14,0). In deze analyse was 74% van de
patiënten APDS1 en 26% APDS2; een positieve familiegeschiedenis werd gemeld bij
38,6%. Diagnostisch testen voor APDS wordt
vaak pas gestart als gespecialiseerde medische behandeling nodig is; helaas
gaat dit vaak gepaard met vele jaren van ernstige
klinische manifestaties zonder specifieke diagnose. Deze periode van vertraging
kan in de toekomst korter worden naarmate het
bewustzijn onder gespecialiseerde artsen groeit. Een gemiddelde beginleeftijd
van 1,66 (spreiding: 0,6 tot 3,0) jaar (n=111) is
gemeld, met terugkerende luchtweginfecties vanaf een mediane leeftijd van 1,2
(spreiding: 0,6 tot 2,0) jaar (n=36). Van de 103
patiënten van wie overlevingsgegevens beschikbaar waren, waren 14 (12%)
overleden aan maligniteit, darmperforatie, sepsis,
meervoudig orgaanfalen of longbloeding. Infecties traden vroeg in het leven op
(vóór de leeftijd van 1 jaar), terwijl enteropathie,
lymfoproliferatie, auto-immuniteit en maligniteit iets later optraden bij
mediane leeftijden van 5 (bereik: 1 tot 18), 3 (bereik: 1 tot 6),
10,5 (bereik: respectievelijk 6,0 tot 15,0) en 18 (bereik: 13 tot 24) jaar
(Jamee 2019). De fenotypische expressie van APDS door
APDS1 en APDS2 vertoont enige variabiliteit. Geactiveerd PI3Kδ-syndroom 1
vertoont verhoogde aanwezigheid van
hepatomegalie, bronchiëctasie en sinusitis. Geactiveerd PI3Kδ-syndroom 2
vertoont verhoogde aanwezigheid van lymfadenopathie,
pneumonie, groeiachterstand, neurologische ontwikkelingsachterstand en
maligniteit (Jamee 2019). In een cohortonderzoek werd
berekend dat APDS2-patiënten een risico van 78% hebben om op de leeftijd van 40
jaar een lymfoïde maligniteit te ontwikkelen
(Elkaim 2016). Veel voorkomende klinische kenmerken van de ziekte zijn
terugkerende sinuspulmonale infecties, ernstige of
aanhoudende virale infecties, auto-immuniteit (bijv. cytopenie, artritis,
enteropathie) en chronische goedaardige lymfoproliferatie met
een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfomen. Klinische en
immunologische kenmerken kunnen variëren van
asymptomatische of zelden symptomatische patiënten tot ernstigere en
levensbedreigende vormen. Groeiachterstand en
neurologische ontwikkelingsachterstand worden vaak opgemerkt bij kinderen met
APDS (Elkaim 2016, Jamee 2019, Condliffe
2018). In totaal werd bij 28% van de patiënten met een vastgestelde
hoofddiagnose aanvankelijk de diagnose
hyperimmunoglobuline (Ig) M-syndroom gesteld met een voorgeschiedenis van
chronische infecties vanaf het eerste levensjaar
(n=11) (Jamee 2019). Bijna de helft van alle APDS-patiënten die tijdens hun
ziekteverloop bronchiëctasie ontwikkelen, heeft geen
voorgeschiedenis van longontsteking. Maligniteit kan later in het ziekteverloop
optreden en presenteert zich meestal als diffuus
grootcellig B-cellymfoom (Jamee 2019). De manifestaties van APDS zijn variabel,
zelfs binnen families die dezelfde mutatie dragen,
variërend van enkele geïsoleerde gevallen van schijnbaar symptoomloze volwassen
patiënten tot kinderen met primaire
antilichaamdeficiëntie en/of vroege recidiverende luchtweginfecties met
bronchiëctasie tot anderen die lijden aan lymfoproliferatie,
auto-immuniteit, of maligniteit. In de meeste gevallen ontstaat er een patroon
van aanvang in de vroege kinderjaren, eerst met
overmatige infecties en luchtwegaandoeningen, vervolgens lymfoproliferatie en
auto-immuniteit, en ten slotte maligniteit. Momenteel
zijn er geen goedgekeurde therapieën voor APDS en geen beschikbare gerichte
therapieën die de hyperactieve PI3Kδ-route in
APDS normaliseren. De huidige medische praktijk bestaat voornamelijk uit
preventieve, ondersteunende of symptomatische
behandeling op maat van de individuele patiënt. Momenteel beschikbare
therapieën zijn niet specifiek voor de onderliggende
biologie van APDS. De beschikbare symptomatische en preventieve behandelingen
pakken slechts een deel van de manifestatie
van APDS aan. Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) is slechts een optie
voor een kleine subset van APDS-patiënten
(12,8%), maar brengt aanzienlijke risico's met zich mee, waaronder sterfte bij
10% tot 20% van de patiënten (Jamee 2019, Nademi
2017, Okano 2019). Het geschatte overlevingspercentage zonder
transplantaatfalen in een reeks van 27 APDS-patiënten die HSCT
kregen op een mediane leeftijd van 12 jaar (bereik 2 tot 66) is 68% na 2 jaar
(Dimitrova 2020).
Er is een onvervulde behoefte aan therapieën die gericht zijn op de PI3K-route
en die het potentieel hebben om de progressie en
de ziektelast te verminderen door de oorzaak van de ziektemanifestaties te
remmen in vergelijking met de huidige zorgstandaard.
Therapieën die gericht zijn op de onderliggende biologie van APDS zullen naar
verwachting de klinische resultaten en kwaliteit van
DocuSign Envelope ID: 9E6641D1-C0B0-49A0-A9A8-AF6664A928AF
leven voor patiënten met APDS verbeteren.
Leniolisib (voorheen bekend als CDZ173 en nu aangeduid als PH-E6) is een oraal
beschikbare, kleinmoleculige remmer van p110δ
die de productie van PIP3 remt. Leniolisib is onderzocht op veiligheid en
verdraagbaarheid in een first-in-human studie
(CCDZ173X2101) en 2 geneesmiddelinteractiestudies (CCDZ173X2102 en
CCDZ173X2104). Gezonde vrijwilligers werden
gedurende 15 dagen blootgesteld aan enkelvoudige oplopende doses tot 400 mg en
meervoudige doses tot 140 mg tweemaal
daags. Leniolisib is ook onderzocht in een studie (CCDZ173X2203) bij patiënten
met het primaire syndroom van Sjögren (pSS).
Daarnaast wordt leniolisib geëvalueerd in fase 3-onderzoeken (CCDZ173X2201 en
CCDZ173X2201E1) bij adolescente (>=12 jaar)
en volwassen patiënten met APDS. Het afgeronde onderzoek CCDZ173X2201 bestaat
uit 2 delen. Deel I was een open-label,
binnen-patiënt, dosisescalatiestudie met optitratie, ontworpen om de veiligheid
en farmacokinetiek van leniolisib in de doelpopulatie
vast te stellen en om de optimale dosis te selecteren die in deel II moet
worden getest. Deel II was bedoeld om de werkzaamheid
en veiligheid van leniolisib bij deze populatie te beoordelen. Het lopende
onderzoek CCDZ173X2201E1 is een open-label, niet-gerandomiseerd, veiligheids-,
verdraagbaarheids-, werkzaamheids- en PK-onderzoek om actieve orale behandeling
met leniolisib
70 mg BID uit te breiden tot adolescente en volwassen patiënten met APDS die
deelnamen aan onderzoek CCDZ173X2201 of die
eerder behandeld met andere PI3Kδ-remmers dan leniolisib; behandeling met
leniolisib zal tot 6 jaar duren voor een individuele
patiënt. Gezien de specificiteit van leniolisib om selectief de PI3K klasse IA
p110δ-subeenheid te remmen, die de gain-of-function-mutatie herbergt die APDS
aandrijft, richt leniolisib zich specifiek op de veroorzakende factor die
resulteert in de pathogenese van
APDS, en kan daardoor een effectieve behandeling bieden voor deze nieuw
beschreven ziekte met een aanzienlijke onvervulde
medische behoefte. Dit zal de eerste studie zijn om leniolisib te evalueren bij
kinderen (van 4 tot 11 jaar) met mutaties van ofwel het
PIK3CD (APDS1) of PIK3R1 (APDS2) gen dat APDS bevestigt. Meer informatie over
de niet-klinische en klinische gegevens voor
leniolisib vindt u in de Investigator's Brochure.

Objectief eindpunt '
• Om de klinische veiligheid en verdraagbaarheid van leniolisib te beoordelen
bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 4 tot 11
jaar) met APDS
• Incidentie van tijdens de behandeling optredende AE's (TEAE's), SAE's en AE's
die leiden tot stopzetting van het
onderzoeksgeneesmiddel
• Verandering ten opzichte van baseline in klinische laboratoriumtestresultaten
(hematologie, bloedchemie, urineonderzoek)
• Verandering vanaf baseline in vitale functies • Verandering ten opzichte van
baseline in bevindingen bij lichamelijk onderzoek
• Verandering ten opzichte van baseline in elektrocardiogrammen (ECG's)
• Verandering vanaf baseline in groei en lichamelijke ontwikkeling
• Om de werkzaamheid van leniolisib te beoordelen bij pediatrische patiënten
(in de leeftijd van 4 tot 11 jaar) met APDS
• Vermindering van lymfadenopathie zoals gemeten met MRI of lage dosis CT aan
het einde van 12 weken behandeling
• Immunofenotype beoordeeld door veranderingen vanaf baseline in het percentage
naïeve B-cellen tot totaal B-cellen tot het einde
van 12 weken behandeling

Deze studie is een tweedelige, prospectieve, open-label, eenarmige, multicenter
studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK, PDx en werkzaamheid van
leniolisib te evalueren bij ten minste 15 pediatrische patie*nten (in de
leeftijd van 4 tot 11 jaar) met mutaties van ofwel de PIK3CD (APDS1) of PIK3R1
(APDS2) genen die APDS bevestigen. Er zullen ten minste 4 patie*nten <6 jaar
worden ingeschreven. Deel I zal bestaan uit een periode van 12 weken om de
veiligheid en werkzaamheid van de behandeling met leniolisib te beoordelen.
Deel II zal bestaan uit een 1-jarige, lange termijn, follow-up verlenging van
de veiligheid, met een mogelijke tussentijdse analyse. De doses leniolisib die
in het onderzoek moesten worden gebruikt, werden geselecteerd op basis van
gegevens over veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PDx uit het fase
2/3-onderzoek bij volwassenen, evenals gegevens over PK-modellering (zie
rubriek 3.4 voor meer details). studie, zal leniolisib oraal worden toegediend
op basis van het lichaamsgewicht. Doses zullen varie*ren van 20 tot 70 mg BID
(resulterend in totale dagelijkse doses varie*rend van 40 tot 140 mg per dag).
In deel I van de studie zullen patie*nten gedurende de behandelingsperiode van
12 weken op dezelfde dosis gebaseerd blijven op basis van hun gewicht bij
baseline. In deel II zullen de doses bij elk gepland studiebezoek zo nodig
worden aangepast aan veranderingen in gewicht. De veiligheid en
verdraagbaarheid zullen worden beoordeeld. De veiligheid wordt beoordeeld vanaf
het begin van de behandeling tot 28 ± 5 dagen na voltooiing van de behandeling.
Veiligheidsbeoordelingen omvatten fysieke onderzoeken, vitale functies
(lichaamstemperatuur, bloeddruk en hartslag), standaard klinische
laboratoriumevaluaties (hematologie, bloedchemie en urineonderzoek), AE- en
SAE-bewaking en hartveiligheid, die zal worden gecontroleerd door middel van
van 12-afleidingen ECG's. Verdere beoordelingen omvatten de PedsQL Child Self
Report Health Related Quality of Life Questionnaire voor patie*nten van 5 tot
11 jaar, de PedsQL Parent Proxy Report Health Related Quality of Life
Questionnaire voor patie*nten van 4 jaar en PGA. De verdraagbaarheid van
tabletten zal worden beoordeeld. Populatie PK zal worden beoordeeld met behulp
van een schaarse steekproeftechniek om de belasting te minimaliseren. Tijdens
elk deel van het onderzoek worden patie*nten gerandomiseerd naar 1 van de 3
PK-bemonsteringsgroepen. In elke groep worden maximaal 4 bloedmonsters
verzameld op elke dag tijdens de behandelingsperioden van deel I en 1 jaar
(deel II). De werkzaamheid zal de vermindering van lymfadenopathie en
immunofenotype beoordelen. Vermindering van lymfadenopathie zal worden gemeten
door de SPD in de indexlaesies die zijn geselecteerd volgens de
Cheson-methodologie uit beeldvorming. Voor beeldvorming kunnen locaties kiezen
uit een van de 2 beeldvormende modaliteiten (MRI of CT) volgens de klinische
praktijk en lokale regelgeving (zie charter voor beeldvormingsbeoordeling).
Beoordelingen van baseline en einde van de behandeling moeten worden uitgevoerd
met dezelfde beeldvormingsmodaliteit. De werkzaamheid van het immunofenotype
zal worden beoordeeld door verandering van het percentage nai*eve B-cellen in
het totale aantal B-cellen vanaf de uitgangswaarde. Voor een doorlopende of
indien nodig veiligheidsbeoordeling zal een Data Monitoring Committee worden
opgericht. Zie Paragraaf 10.3, Bijlage 3 voor meer details. Als een epidemie of
pandemie (bijv. COVID-19-pandemie) studiebezoeken ter plaatse beperkt of
verhindert, kunnen alternatieve methoden voor het verlenen van permanente zorg
worden gei*mplementeerd. Telefoongesprekken of virtuele contacten (bijv.
DocuSign Envelope ID: 9E6641D1-C0B0-49A0-A9A8-AF6664A928AF teleconsult) met de
patie*nt, afhankelijk van de lokale regelgeving en mogelijkheden, kunnen
studiebezoeken ter plaatse vervangen, voor de duur van de pandemie totdat het
veilig is voor de patie*nt om de locatie opnieuw te bezoeken.

.

.