Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 2b-onderzoek in meerdere centra met herhaling van doses ter beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagzaamheid van HZN 825 bij proefpersonen met idiopathische pulmonale fibrose

IPF is een gevorderde en fatale longziekte met belangrijke morbiditeit en
gemelde toenemende incidentie en prevalentie. Pirfenidon en nintedanib werden
in 2014 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van IPF op basis van
positieve resultaten in fase 3-onderzoeken, en beide van deze antifibrotische
geneesmiddelen worden voorwaardelijk aanbevolen in de richtlijn voor de
klinische praktijk van ATS/ERS/JRS/ALAT 2015 [Raghuet et al., 2015]. Hoewel het
een verbetering is ten opzichte van eerder voorgestelde behandelingen, biedt
hun vermogen om progressie van longfibrose te verminderen maar niet volledig te
stoppen of de longfunctie na verloop van tijd te verbeteren, een kans op nieuwe
of toe te voegen farmacologische middelen. Pirfenidon moet 3 keer per dag met
voedsel worden ingenomen in een streefdosis die over het algemeen gedurende 14
dagen wordt bereikt [Lancaster et al., 2017]. De aanbevolen dosering van
nintedanib omvat tweemaal daags dosering met voedsel. In gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waren gastro-intestinale
bijwerkingen die optraden bij >= 10% van de behandelde proefpersonen, en die
tijdelijke dosisverlagingen of stopzettingen voor pirfenidon en nintedanib
kunnen vereisen, onder meer diarree, misselijkheid, buikpijn en braken [ESBRIET
complete voorschrijfinformatie; OFEV complete voorschrijfinformatie]. Hoewel er
in het afgelopen decennium aanzienlijke vooruitgang is geboekt bij
farmacologische behandeling, blijft er een substantiële onvervulde klinische
behoefte aan behandelingsregimes met verbeterde werkzaamheid, verdraagzaamheid
en doseringsgemak voor patiënten met IPF.
HZN-825 wordt onderzocht als een nieuwe behandeling voor IPF omdat het
selectief LPAR1 antagoneert, waarvan is aangetoond dat het verband houdt met
huid-, long-, hart-, peritoneale en tubulo-interstitiële fibrose en een
potentiële nieuwe behandeling vormt voor fibrotische ziekten, waaronder IPF.

Dit onderzoek is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van HZN-825 te
beoordelen bij proefpersonen met IPF. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 2
delen, deel 1 (kernfase) en deel 2 (verlengingsfase). In de kernfase van het
onderzoek krijgen proefpersonen tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode van
52 weken HZN-825 300 mg QD, HZN-825 300 mg BID of placebo. Proefpersonen die de
dubbelblinde behandelingsperiode (week 52) in de kernfase voltooien, komen
mogelijk in aanmerking voor de verlengingsfase en krijgen dan gedurende 52
weken (tot week 104) open-label HZN-825 300 mg BID. Door deze verlengingsfase
kunnen proefpersonen maximaal 24 maanden behandeling met HZN-825 krijgen, en
wordt de blootstellingsduur van proefpersonen aan placebo beperkt. Het
onderzoek is opgezet met de verlengingsfase om onderzoek van de veiligheid en
verdraagbaarheid van HZN-825 mogelijk te maken op lange termijn, de
duurzaamheid van de respons en/of verbeterde respons bij proefpersonen die
HZN-825 in de kernfase kregen te kunnen beoordelen en de werkzaamheid bij
proefpersonen die placebo kregen in de kernfase te kunnen evalueren.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509784-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Kernfase:
De algemene doelstelling van de kernfase is om de werkzaamheid, veiligheid en
verdraagzaamheid te onderzoeken van 2 doseringsschema's van HZN-825, een
selectieve antagonist van lysofosfatidinezuurreceptor-1 (LPAR1), eenmaal daags
(QD) of tweemaal daags (BID) toegediend gedurende 52 weken bij de behandeling
van proefpersonen met idiopathische pulmonale fibrose (IPF).

Primaire doelstelling:
De primaire doelstelling is om de werkzaamheid aan te tonen van 2
doseringsschema's van HZN-825 versus placebo bij proefpersonen met IPF, zoals
bepaald door een vergelijking van de verandering in voorspelde waarde van
geforceerde vitale capaciteit (FVC) % na 52 weken behandeling.

Secundaire doelstellingen:
1. Beoordelen van het effect van 2 doseringsschema*s van HZN-825 versus placebo
op het percentage proefpersonen met een daling in het voorspelde FVC % van >=
10% ten opzichte van de uitgangswaarde na 52 weken behandeling.
2. Beoordelen van het effect van 2 doseringsschema*s van HZN-825 versus placebo
volgens de veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in de 6 minuten
looptest (6MWT) na 52 weken behandeling.
3. Beoordelen van het effect van 2 doseringsschema*s van HZN-825 versus placebo
volgens de King*s korte vragenlijst voor interstitiële longziekte (King*s Brief
Interstitial Lung Disease Questionnaire [K-BILD]) na 52 weken behandeling.
4. Beoordelen van het effect van 2 doseringsschema's van HZN-825 versus placebo
volgens de Leven met IPF (L-IPF) na 52 weken behandeling.
5. Beoordelen van het effect van 2 doseringsschema's van HZN-825 versus placebo
volgens de Leicester hoest-vragenlijst (Leicester Cough Questionnaire, LCQ) na
52 weken behandeling.
6. Beoordelen van het effect van 2 doseringsschema's van HZN-825 versus placebo
op het percentage ziekenhuisopname als gevolg van ademnood tot 52 weken
behandeling.
7. Beoordelen van het effect van 2 doseringsschema's van HZN-825 versus placebo
op het samengestelde eindpunt van progressievrije overleving (PFS), waarbij
progressie een daling van het voorspelde FVC-percentage >= 10% ten opzichte van
de uitgangswaarde omvat of overlijden gedurende 52 weken behandeling.
8. Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van HZN-825, inclusief maar
niet beperkt tot bijwerkingen (AE's), ernstige bijwerkingen (SAE's) en
bijwerkingen van speciaal belang (AESI).
9. Beoordeling van de PK van HZN-825.

Zie het onderzoeksprotocol voor verkennende doelstellingen:

Verlengingsfase:
De doelstelling van de verlengingsfase in het algemeen is het onderzoeken van
de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van HZN-825,
een selectieve antagonist van LPAR1, toegediend in een dosis van 300 mg BID aan
proefpersonen met IPF in een OLE van 52 weken na voltooiing van de kernfase van
het onderzoek. De dosis voor de verlengingsfase kan worden gewijzigd op basis
van de resultaten uit de kernfase.

Voor de verlengingsfase zijn twee soorten uitgangswaarden gedefinieerd:
• De OLE-uitgangswaarde, gedefinieerd als de laatste meting vóór de eerste
dosis HZN-825 in de verlengingsfase.
• De HZN-825-uitgangswaarde, gedefinieerd als de laatste meting vóór de eerste
dosis HZN-825 in de kernfase of de verlengingsfase. Voor proefpersonen die
placebo kregen in de kernfase, is de OLE-uitgangswaarde dezelfde als de
HZN-825-uitgangswaarde.

Primaire doelstelling:
De primaire werkzaamheidsdoelstelling is het beoordelen van de werkzaamheid van
HZN 825 bij proefpersonen met IPF na 52 weken open-label behandeling.

Veiligheidsdoelstelling:
De veiligheidsdoelstelling is het onderzoeken van de veiligheid en
verdraagbaarheid van een 52 weken durende open-label behandeling met HZN 825 op
basis van:
• Beoordeling van TEAE's
• Gelijktijdig medicatiegebruik
• Vitale functies
• 12-afleidingen elektrocardiogram (ecg)
• Klinische laboratoriumresultaten voor veiligheid

Zie het onderzoeksprotocol voor verkennende doelstellingen.

HZNP-HZN-825-303 (HARBOR) wordt uitgevoerd in ongeveer 85 onderzoekscentra in
Noord-Amerika, Europa, Zuid-Amerika, Afrika, Azië (waaronder Japan) en
Australië. Het onderzoek bestaat uit 2 delen: deel 1 (kernfase) is een
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met herhaaldoses in
meerdere centra om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van HZN-825
te evalueren bij proefpersonen met IPF. Deel 2 (verlengingsfase) is een
optioneel, open-label verlengingsonderzoek van de kernfase met herhaaldoses in
meerdere centra.

Opzet van de kernfase van het onderzoek
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 2b-onderzoek
in meerdere centra met herhaling van doses ter beoordeling van de werkzaamheid,
veiligheid en verdraagzaamheid van HZN-825 bij proefpersonen met IPF.
Proefpersonen worden gescreend binnen 8 weken voorafgaand aan het
uitgangswaardebezoek (dag 1). Ongeveer 135 proefpersonen die voldoen aan de
geschiktheidscriteria voor het onderzoek worden op dag 1 gerandomiseerd in een
verhouding van 1:1:1 naar HZN-825 300 mg QD, HZN-825 300 mg BID of placebo
gedurende 52 weken met behulp van de volgende 2 stratificatiefactoren:
1. Gelijktijdig gebruik van goedgekeurde IPF-behandeling (d.w.z. nintedanib of
pirfenidon): ja of nee
2. FVC % voorspeld bij aanvang: >= 70% of < 70%

De kernfase omvat een screeningsperiode van maximaal 8 weken en een
dubbelblinde behandelingsperiode van 52 weken. Proefpersonen nemen hun eerste
dosis onderzoeksmiddel in het ziekenhuis in op dag 1 (week 0) en nemen deel aan
onderzoeksbezoeken in week 4 en daarna om de 6 weken tot week 52. Proefpersonen
die de dubbelblinde behandelingsperiode van 52 weken voltooien, komen in
aanmerking voor insluiting in de verlengingsfase van het onderzoek. Als de
proefpersoon niet meedoet met de verlengingsfase, zal een opvolgingsbezoek voor
veiligheid plaatsvinden 4 weken na de laatste dosis onderzoeksmiddel.

Als een proefpersoon voortijdig stopt met het onderzoeksmiddel, wordt hem/haar
gevraagd om in het onderzoek te blijven, door deel te nemen aan de geplande
onderzoeksbezoeken t/m week 52. Als een proefpersoon voortijdig stopt met het
onderzoeksmiddel en niet wil doorgaan met het onderzoek, wordt hij/zij gevraagd
terug te komen voor een bezoek aan het ziekenhuis en de beoordelingen van week
52 te ondergaan.

Opzet van de verlengingsfase van het onderzoek
De verlengingsfase van het onderzoek is een optionele, open-label verlenging
van de kernfase met herhaaldoses in verschillende centra. Proefpersonen die de
dubbelblinde behandelingsperiode (week 52) in de kernfase voltooien, komen
mogelijk in aanmerking om deze verlengingsfase van 52 weken in te gaan.
Proefpersonen die de verlengingsfase ingaan, voltooien het bezoek in week 52,
dat wordt beschouwd als dag 1 van de verlengingsfase. Deze proefpersonen
krijgen hun eerste dosis open-label HZN-825 van de verlengingsfase in het
ziekenhuis en keren terug naar het ziekenhuis voor onderzoeksbezoeken in week
56, 62 en 68, en vervolgens elke 12 weken tot en met week 104. De procedures
van het bezoek in week 52 dienen als uitgangswaarden voor de verlengingsfase.
Proefpersonen keren terug naar het ziekenhuis voor een
veiligheidsopvolgingsbezoek 4 weken na de laatste dosis HZN 825.

Als een proefpersoon HZN-825 voortijdig stopzet, zal hem/haar worden gevraagd
om in het onderzoek te blijven en deel te nemen aan de geplande
onderzoeksbezoeken tot en met week 104. Als een proefpersoon HZN-825 voortijdig
stopzet en het onderzoek niet wil voortzetten, zal hem/haar worden gevraagd
naar het ziekenhuis terug te komen voor een bezoek en de beoordelingen van week
104 te ondergaan.

Kernfase: Proefpersonen zullen oraal 2 tabletten onderzoeksmiddel innemen, >s ochtends en >s avonds bij een maaltijd. • HZN-825 300 mg QD schema: 2 HZN-825 tabletten 's ochtends en 2 placebotabletten 's avonds • HZN-825 300 mg BID schema: 2 HZN-825 tabletten 's ochtends en 2 HZN-825 tabletten 's avonds • Placeboschema: 2 placebotabletten >s ochtends en 2 placebotabletten >s avonds. Verlengingsfase: Voor alle proefpersonen is het dosisschema HZN-825 300 mg BID. Proefpersonen nemen 2 HZN-825-tabletten van 150 mg >s ochtends en >s avonds via de mond bij een maaltijd in. De dosis voor de verlengingsfase kan op basis van de resultaten uit de kernfase worden gewijzigd.

HZN-825 is een nieuwe therapeutische stof die wordt ontwikkeld voor de
behandeling van fibrotische ziekten, waaronder SSc. De ontstekingsremmende en
antifibrotische eigenschappen van LPAR1-antagonisme zijn aangetoond in zowel
diermodellen als in een klinische fase 2a-studie. Positieve veranderingen in
mRSS-, HAQ-DI- en LPAR1-routegenen zijn gedetecteerd in de voltooide fase
2a-studie bij diffuse cutane SSc. Resultaten van onderzoeken tot nu toe
ondersteunen de veiligheid en potentiële werkzaamheid van 300 mg BID gedurende
maximaal 24 weken behandeling. De blootstellings-, PK- en veiligheidsprofielen
van HZN-825 waren vergelijkbaar in alle afgesloten onderzoeken.

Op basis van de tot nu toe beschikbare cumulatieve veiligheidsgegevens met
betrekking tot HZN-825 worden orthostatische hypotensie,
geneesmiddeleninteracties, embryo-foetale toxiciteit en levertoxiciteit
beschouwd als belangrijke potentiële risico's. Bij gezonde proefpersonen in
fase 1-onderzoeken werden geen ernstige bijwerkingen of SAE's gemeld. TEAE's
van orthostatische hypotensie, positionele duizeligheid, winderigheid en
buikpijn kwamen iets vaker voor bij met HZN-825 behandelde proefpersonen dan
bij met placebo behandelde proefpersonen. Orthostatische hypotensie werd
voornamelijk waargenomen bij gezonde proefpersonen en was doorgaans minder
uitgesproken bij proefpersonen met diffuse cutane SSc die werden behandeld met
HZN-825. Het potentiële veiligheidsrisico van HZN-825 als gevolg van
interacties met andere geneesmiddelen wordt als laag beschouwd, aangezien
medicijnen die mogelijk interacties met HZN-825 kunnen hebben in dit protocol
beperkt zijn (deel 9.4.9).

Deelnemers met IPF die HZN-825 krijgen, kunnen baat hebben bij
LPAR1-antagonisme door vertraging van de achteruitgang van de longfunctie als
gevolg van progressieve fibrotische ziekte. Proefpersonen in het onderzoek
hebben ook baat bij het gratis ontvangen van onderzoeksgerelateerde medische
beoordelingen, beeldvorming en laboratoriumtesten.

AESI's worden als controleerbaar beschouwd. Rekening houdend met beperkende
maatregelen om het risico voor proefpersonen in dit onderzoek te minimaliseren,
zijn de potentiële risico's die zijn geïdentificeerd in verband met de
behandeling met HZN-825 en het onderzoek als geheel gerechtvaardigd door de
verwachte voordelen die patiënten met IPF kunnen worden geboden.

Aanvullende informatie met betrekking tot de voordelen en risico's van HZN-825
staan vermeld in de actuele Investigator's Brochure, deel 6.2 en 1.2.