Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind, multicentrisch proof-of-concept onderzoek voor beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van twee doses VAD044 bij patiënten met hereditaire hemorragische teleangiëctasieën (HHT)

Hereditaire hemorragische teleangiëctasie (HHT) is een erfelijke genetische
aandoening van de bloedvaten.
VAD044 is een allosterische proteïnekinase B (AKT)-remmer die wordt ontwikkeld
voor de behandeling van heriditaire hemorragische teleangiëctasie (HHT). Hoewel
de behandelingsrichtlijnen (Faughnan et al., 2020) aanbevelingen geven voor de
klinische behandeling van de belangrijkste ziekteverschijnselen, bestaan er
geen goedgekeurde therapieën voor de behandeling van HHT en is er een grote
onvervulde medische behoefte aan effectieve behandelingen.
Verantwoording voor het testen van VAD044 in HHT: De hypothese voor het gebruik
van VAD044 is dat het zou kunnen leiden tot herstel van een bijna normale
AKT-activering. De normalisatie van AKT zal naar verwachting leiden tot het
herstel van de normale functie en het fenotype van abnormale bloedvaten.
Epistaxis is de belangrijkste manifestatie van HHT, komt voor bij >90% van de
patiënten en wordt veroorzaakt door het scheuren van nasale telangiëctasieën.
De hypothese is dat met een systemische behandeling zoals VAD044, die is
gericht op vaatdefecten, een verbetering van epistaxis gedurende de behandeling
van HHT indicatief zou zijn voor en zal plaatsvinden door verbeteringen in de
vasculaire integriteit of architectuur van de nasale telangiëctasieën.

Deel I - Primair
• Onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van twee doses VAD044 die
dagelijks gedurende maximaal 12 weken aan patiënten met HHT worden toegediend.
Secundair:
• Onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van een behandeling met
twee doses VAD044 gedurende maximaal 12 weken voor:
o Epistaxis:
• Frequentie, duur en intensiteit van de epistaxis;
• Epistaxis-ernstigheidsscore (ESS), inclusief standaard ESS en aangepaste ESS
(mod-ESS);
o Parameters in verband met bloedverlies:
• Verzadigingsniveaus voor hemoglobine-, ferritine- en transferrine;
• Noodzaak van ijzersupplementen;
• Noodzaak van bloedtransfusie;
o Patiëntgerapporteerde uitkomsten (patient reported outcomes, PRO) met Nasal
Outcome Score voor epistaxis in HHT (NEUS-HHT), 12-item short-form-survey (SF
12) met standaard vragenlijsten;
• Karakteriseren van het farmacokinetische (FK) profiel van doseringen met
VAD044 40 mg en 30 mg;
• Karakteriseren van de farmacodynamische (FD) effecten van VAD044 in het bloed
(bij een subset van patiënten op geselecteerde locaties);
• Voor het bepalen van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D).

Deel II - Primair
• Om de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn te onderzoeken van
VAD044, dagelijks toegediend gedurende maximaal 12 maanden bij HHT-patiënten.
Secundair:
• Om de effecten van VAD044 gedurende een behandeling van maximaal 12 maanden
te beoordelen op:
o Neusbloeding:
* Frequentie, duur en stroomintensiteit van neusbloeding.
* Ernstscore voor epistaxis (epistaxis severity score, ESS) inclusief standaard
ESS en aangepaste ESS (mod-ESS);
o Bloedverliesgerelateerde parameters:
* Verzadigingsniveaus van hemoglobine, ferritine en transferrine.
* Behoeften aan ijzersuppletie.
* Vereisten voor bloedtransfusie.
o Door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (patient reported outcomes, PRO's)
met behulp van standaardvragenlijsten met een kort enquêteformulier met 12
items (SF-12).

DEEL I
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek is een fase 1b gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind,
multicentrisch proof-of-concept onderzoek voor het beoordelen van twee doses
VAD044 bij volwassen HHT-patiënten.
De patiënten worden in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd ingedeeld in
VAD044 30 mg of 40 mg of de placebogroep, volgens een gecentraliseerd
randomiseringsproces. De patiënten worden vóór randomisatie gestratificeerd
overeenkomstig de ernst van de anemie.
• Het onderzoek omvat een screeningsperiode, een observatieperiode,
behandelingsperiode en een follow-upperiode.
Screeningsperiode: De screeningsperiode (ongeveer 8 weken voor de eerste dosis)
begint zodra de patiënt schriftelijke geïnformeerde toestemming heeft gegeven
en eindigt op de dag waarop de patiënt de observatieperiode begint.
Observatieperiode: De patiënten die aan de in- en uitsluitingscriteria voldoen,
beginnen de observatieperiode. De observatieperiode duurt ongeveer 8 weken en
eindigt één dag voor de eerste dosis. De patiënten krijgen een telefonisch
bezoek tijdens week 4 van de observatieperiode en een baselinebezoek tussen
week 6 en week 8 van de observatieperiode in het ziekenhuis/op locatie. De
observatieperiode kan worden verlengd tot na 8 weken, maar niet langer dan 12
weken.
Patiënten die voldoen aan de ernstcriteria voor epistaxis (gedefinieerd als een
bevestigde cumulatieve frequentie van 4 weken van >=20 episoden van epistaxis en
met een cumulatieve duur van 80 minuten [d.w.z. ongeveer 20 minuten per week])
zullen de baselinebeoordelingen ondergaan. De patiënt moet zich ook houden aan
het invullen van epistaxisgegevens gedurende de periode van 4 weken en mag het
invullen niet meer dan 7 dagen gemist hebben; als de patiënt gedurende de
periode van 4 weken 5 tot 7 dagen heeft gemist, moet zijn/haar geschiktheid
worden bevestigd door de opdrachtgever en de medische monitor.
Randomisatie: Randomisatie vindt plaats na afloop van de observatieperiode voor
de start van de onderzoeksbehandeling. De patiënt kan alleen worden
gerandomiseerd als hij/zij de criteria voor deelname aan het onderzoek
(inclusie-/exclusiecriteria) bij het baselinebezoek opnieuw heeft bevestigd.
Behandelingsperiode: De patiënten krijgen maximaal 12 weken lang de toegewezen
behandeling. Er moet een patiëntendagboek worden bijgehouden waarin de naleving
van de therapie wordt genoteerd.
De patiënten hebben ziekenhuisbezoeken in week 2, 4, 8 en 12 (bezoek einde
behandeling [EvB]) en telefonische consultaties in week 6 en 10. Wanneer de
patiënten zich niet houden aan de onderzoeksvereisten of tijdens een gesprek
bijwerkingen (AE's) melden, kan per geval een ongepland bezoek worden
georganiseerd.
Follow-upperiode Voor alle patiënten geldt een follow-up van maximaal 8 weken
na de laatste dosis tot aan het bezoek aan het einde van het onderzoek (End of
Study, EoS). De follow-upbezoeken worden gepland met een interval van 4 weken.

DEEL II:
Onderzoeksontwerp
Patiënten die deel I van het onderzoek hebben voltooid, kunnen deelnemen aan
het open-label uitbreidingsonderzoek (deel II). De patiënten kunnen
onmiddellijk na het laatste bezoek van deel I overstappen of op elk moment
wanneer het hen uitkomt en volgens hun beschikbaarheid, maar binnen een
tijdsbestek dat niet langer is dan 8 maanden na het laatste bezoek (bezoek 12)
van deel I. Als er een behandelingskloof is, wordt van de patiënten verwacht
dat ze worden behandeld voor HHT volgens de zorgstandaard.

DEEL I: Doses die worden onderzocht: • Groep 1: 40 mg (hogere dosis) VAD044 • Groep 2: 30 mg (lagere dosis) VAD044 • Groep 3: Placebo Doseringsvorm en route: Gelatinecapsules voor oraal gebruik DEEL II: Te onderzoeken dosis: • 30 mg VAD044 eenmaal daags gedurende de eerste 4 weken, waarna de dagelijkse dosis kan worden verhoogd tot 40 mg per dag volgens het oordeel van de onderzoeker. Voor patiënten bij wie de dosis werd verlaagd in het dubbelblinde deel van het onderzoek, is de startdosis 20 mg, die na 4 weken kan worden verhoogd tot 30 mg per dag en vervolgens tot 40 mg per dag (na minimaal 4 weken bij 30 mg per dag) op basis van het oordeel van de onderzoeker.

Op basis van een onderzoek dat is uitgevoerd met gezonde vrijwilligers die
VAD044 hadden ingenomen en veiligheidsinformatie van andere soorten
geneesmiddelen voor menselijk gebruik die op soortgelijke wijze werken, zijn de
volgende risico's met VAD044 vastgesteld:
• Huiduitslag is waargenomen bij 28% van de proefpersonen die VAD044 hebben
ingenomen. Deze bijwerking is bij geen van de proefpersonen ernstig geweest,
maar kan wel hinderlijk zijn. Dit is een bekende bijwerking van geneesmiddelen
met soortgelijke eigenschappen die gewoonlijk na ongeveer 10 dagen verdwijnt
als het op de juiste manier wordt behandeld.

• Er is een risico dat bloedsuikerspiegel zal stijgen. Bij de proefpersonen die
VAD044 hebben ingenomen in de doses die in het huidige onderzoek zijn getest,
is de bloedsuikerspiegel niet boven het normale niveau gestegen, maar dit kan
wel gebeuren. Daarom zal bloedsuikerspiegel regelmatig worden gecontroleerd.
Als de bloedsuikerspiegel boven normaal stijgt, zal de dosis worden aangepast
en zal een lagere dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden gegeven.

• VAD044 kan ook het QT-interval in het ECG verhogen, wat kan leiden tot
hartritmestoornissen (een onregelmatige hartslag). Dit effect is niet
waargenomen bij de doses die in de huidige studie worden onderzocht, maar
hogere doses kunnen leiden tot een lichte QT-verlenging. De patient wordt
regelmatig gecontroleerd door middel van elektrocardiogrammen om eventuele
afwijkingen te verifiëren.

In dierstudies is bovendien aangetoond dat VAD044 een effect kan hebben op de
proliferatie (vermenigvuldiging) van bepaalde immuuncellen. Dit werd alleen
waargenomen bij de hoogste doses die bij dieren werden getest. Het is ook
mogelijk dat de concentratie antilichamen die de patient na een vaccinatie of
een infectie aanmaakt wat lager is dan normaal. Veranderingen in het aantal
witte bloedcellen (immuuncellen) werden bij het menselijk onderzoek niet
waargenomen, maar het aantal witte bloedcellen zal nauwlettend worden
gecontroleerd en de patient zult worden gevraagd om geen levende vaccins te
krijgen (d.w.z. vaccins waarin een verzwakte vorm wordt gebruikt van de kiem
die een ziekte veroorzaakt). Voorbeelden van dergelijke vaccins zijn vaccins
tegen mazelen, bof en rodehond. De patient wordt ook gevraagd om ingeënt te
zijn tegen COVID-19 voordat u begint met het onderzoek.
Andere geneesmiddelen die op een soortgelijke manier werken kunnen bepaalde
spijsverteringsverschijnselen zoals diarree veroorzaken, maar dit is niet
waargenomen bij VAD044.
Er kunnen andere risico's of bijwerkingen zijn die verband houden met de
onderzoeksgeneesmiddelen die op dit moment onbekend zijn.


Risico*s in verband met onderzoeksprocedures:
Bloedafname, ECG, lever echo-doppler en TTCE risico's zijn niet specifiek voor
het onderzoek. Risico's of ongemakken in verband met deze procedures kunnen
zich voordoen wanneer ze routinematig worden uitgevoerd voor een andere
medische redenen of voor HHT.
• Bloedmonsters: De risico's die zich voordoen bij het afnemen van
bloedmonsters omvatten milde pijn waar de naald in de huid gaat en naderhand
kunnen er blauwe plekken ontstaan. In zeldzame gevallen kan het een
bloedstolsel veroorzaken of raakt de injectieplek geïnfecteerd. De totale
hoeveelheid bloed die tijdens dit onderzoek zal worden afgenomen is ongeveer
345 ml.
• Elektrocardiogram (ECG): hoewel de ECG-test zelf pijnloos is vereist de
aansluiting op het ECG-apparaat voorbereiding van de huid op de borst om de
sensors aan te brengen. De sensors zijn plakkers die op de borst worden
geplakt. Huidirritaties zijn zeldzaam, maar kunnen worden veroorzaakt door de
elektroden of de gebruikte gel. De huidirritatie verdwijnt gewoonlijk nadat de
plakkers zijn verwijderd.
• TTCE (Trans-Thoracale Contrast Echografie): It is een veel voorkomende
procedure bij patiënten met HHT die wordt gebruikt om mogelijke abnormale
vaatverbindingen in het longvaatstelsel op te sporen (ook wel
rechts-links-shunt genoemd). Hiervoor is een infuus met zoutoplossing nodig.
Het onderzoek wordt uitgevoerd door een ervaren arts die de hartholtes zal
bekijken.
• Echo-doppler van de lever: Dit is een beeldvormingstechniek die de
bloedstroom in de bloedvaten van de lever meet. Dit is pijnloos en wordt gedaan
door een ervaren arts.
• Foto's Aan de foto's die van uitwendig zichtbare teleangiëctasieën worden
genomen zijn geen risico's verbonden. Ze worden op een veilige afstand van
laesies gemaakt en zodanig dat u niet kunt worden geïdentificeerd. De privacy
van de patiënt wordt volledig gerespecteerd.
Huidbiopsie en nasale endoscopie zijn optioneel, de patient kunt ze accepteren
of weigeren:
• Biopsie: Er wordt een huidbiopsie van lichaam genomen (niet van gezicht). Een
biopsie is het verwijderen van een klein stukje lichaams- of huidweefsel. De
patient krijgt een plaatselijke verdoving op de betreffende plaats voordat de
biopsie wordt genomen. De risico's en mogelijke complicaties zijn klein en
kunnen bestaan uit pijn of blauwe plekken op de plaats waar een biopsie van de
huid is genomen, bloedingen, infecties en reacties op de plaatselijke
verdoving.
• Nasale endoscopie: Dit bestaat uit het inbrengen van een endoscoop, een dun
flexibel buisje met een kleine camera en lampje, in neus om te kijken en
beelden te maken van nasale telangiëctasie. De endoscopie wordt uitgevoerd door
de KNO-arts van ziekenhuis die veel ervaring heeft met het uitvoeren van
dergelijke procedures. De procedure is over het algemeen veilig, maar aangezien
de patient lijdt aan nasale telangiëctasie, een verwijding van de bloedvaten in
de neus, kan de endoscopie per ongeluk een neusbloeding veroorzaken bij het
aanbrengen van de endoscoop in het neusgat.