Primaire doelstelling: - De veiligheid en verdraagbaarheid evalueren bij langdurige behandeling met het onderzoeksmiddel in patiënten met ALS of FTD met een gedocumenteerd C9orf72-genmutatie.Secundaire doelstelling: - De klinische en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neuromusculaire aandoeningen
- Dementie en amnestische stoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt:
- Incidentie van patiënten met adverse events (AE's), ernstige AE's, serieuze
ernstige AE's en patiënten die zich omwille van AE's terugtrekken
Secundaire uitkomstmaten
Secondaire eindpunten:
Klinische beoordelingen:
- Clinical Dementia Rating plus National Alzheimer*s Coordinating Center
Frontotemporal Lobar Degeneration (CDR® plus NACC FTLD)
- ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R)
- Handmatige dynamometrie (HDD, handheld dynmometry)
- Longfuctuntie test (forced vital capacity [FVC])
- Amyotrophic Lateral Sclerosis Assessment Questionnaire (ALSAQ)-5
Farmacodynamische effecten:
- Verandering ten opzichte van baseline in concentratie van
poly-glycine-proline (poly-GP) levels in het hersen vocht (CSF)
Achtergrond van het onderzoek
Amyotrofe laterale sclerose (ALS), in sommige regio's ook wel motorneuronziekte
(MND) genoemd, is een progressieve, fatale, motorische neuropathie.
Frontotemporale Dementie (FTD) is een degeneratieve aandoening van de frontale
en anterieure temporale kwabben. ALS en FTD zijn beide geassocieerd met de G4C2
expansie in het C9orf72 gen. Op dit moment is er in de EU slechts 1 goedgekeurd
geneesmiddel, Rilutek® (riluzole), voor ALS dat de overleving van de patiënt
met 3 tot 6 maanden verlengt. Voor FTD is er geen ziektemodificerend medicijn,
alleen de symptomen worden momenteel behandeld. Het studiemiddel, WVE-004, is
een antisense oligonucleotide (ASO) dat RNase H-gemedieerde afbraak van
C9orf72's pathogene mRNA-varianten bevordert. WVE-004 heeft het potentieel om
ofwel RNA-gebaseerde ofwel eiwitgebaseerde toxiciteit te verminderen en de
progressie van ALS of FTD te vertragen.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
- De veiligheid en verdraagbaarheid evalueren bij langdurige behandeling met
het onderzoeksmiddel in patiënten met ALS of FTD met
een gedocumenteerd C9orf72-genmutatie.
Secundaire doelstelling:
- De klinische en farmacodynamisch (PD) effecten van het onderzoeksmiddel in
patiënten met ALS of FTD met een gedocumenteerd C9orf72-
genmutatie.
Onderzoeksopzet
Vanaf week 0 ontvangen alle patiënten een intrathecale dosis van het
onderzoeksmiddel. Patiënten zullen elke 12 weken de kliniek blijven bezoeken om
veiligheidsmonitoring en beoordeling van klinische effecten te ondergaan tot en
met week 96. Daarnaast zullen de patienten maandelijkse telefoongesprekken
ontvangen voor veiligheidsmonitoring. Patiënten zullen terugkeren naar de
kliniek voor follow-upbezoeken in week 108 en week 120.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Vanaf week 0 ontvangen alle patiënten een intrathecale dosis van het onderzoeksmiddel. De eerste dosis is naar verwachting 10 mg van het onderzoeksmiddel en wordt niet vaker dan om de 12 weken toegediend. Aangezien het hoofdonderzoek echter aan de gang is en er steeds meer gegevens naar voren komen kan de verrichter beslissen om de dosis en frequentie, die in de studie geëvalueerd worden, aan te passen om ervoor te zorgen dat patiënten een dosis krijgen die geoptimaliseerd is. De dosis en de frequentie zullen niet de geëvalueerde dosis en en geassocieerde frequentie in de WVE-004-001 studie overschrijven. Deze zijn aanbevolen door de onafhankelijk Data Safety Monitoring Board (DSMB) voor dat onderzoek. Dosis aanpassingen zullen plaats vinden bij het volgende dosering bezoek. Als de dosering minder vaak dan om de 12 weken plaatsvindt, zal de dosering nog steeds overeenkomen met de momenteel geplande bezoeken (bijvoorbeeld dosering kan plaatsvinden op sommihe, maar niet alle geplande bezoeken in week 12, 24, 36 etc.). Als er meer dan 1 dosisniveau of doseringsfrequentiecombinatie wordt geselecteerd, dan zullen de patiënten ook gerandomiseerd worden over de doseringscohorten met behulp van een vaste blokgrootte. De sponsor verlengt de behandeling met dit amendement (Amendement 1.0) voor maximaal 2 jaar. Patiënten zullen niet worden gedoseerd na de 12-week duur gespecificeerd in het oorspronkelijke protocol tot deze protocolwijziging en bijbehorende niet-klinische gegevens zijn goedgekeurd.
Inschatting van belasting en risico
Hoewel patiënten behandelingen kunnen krijgen die bedoeld zijn om specifieke
symptomen van ALS en FTD te beheersen, is geen van deze geneesmiddelen bedoeld
om de onderliggende oorzaak van deze ziekten aan te pakken. Als zodanig bestaat
er een aanzienlijke onvervulde medische behoefte aan effectieve behandelingen
voor ALS en FTD, met name ziektemodificerende middelen die het verloop van de
ziekte kunnen beïnvloeden.
Het onderzoeksmiddel heeft het potentieel om een ziektemodificerend behandeling
te kunnen zijn die de gemeenschappelijke genetische oorzaak van
C9orf72-geassocieerde ALS en FTD, wat leidt tot verwoestende manifestaties van
beide aandoeningen, aan te pakken. De eerste klinische data, na een eerste
dosis van het onderzoeksmiddel, laten zien dat er een significante reductie is
van poly-GP, wat een potentieel voordeel voor patiënten ondersteund. Tot op
heden hebben niet-klinische data geen potentieel risico geïdentificeerd dat
evaluatie van het onderzoeksmiddel in patiënten met ALS of FTD zou voorkomen.
In niet-klinische toxiciteit studies van het onderzoeksmiddel, zijn invloeden
op motor functie en neuroreflexen geïdentificeerd als een potentieel risico, in
aanvulling op, en ataxie resulteerde in vroege euthanasie in meerdere dieren
bij toediening bij de hoogste dosis en frequentie. These potentiele risco
dienen gemonitord te worden als beschreven in de studiebeoordelingen.
Gezien de aanzienlijke onvervulde behoefte aan behandelingen die de progressie
van de ziekte bij ALS- en FTD-patiënten vertragen of voorkomen, lijkt het
risico-batenprofiel van het onderzoeksgeneesmiddel gunstig voor verdere
ontwikkeling.
Algemeen / deelnemers
Chamberlain Square CS 1
Birmingham B3 3AX
GB
Wetenschappers
Chamberlain Square CS 1
Birmingham B3 3AX
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De patiënt moet in staat zijn en is bereid om geïnformeerde toestemming te
geven voorafgaand aan onderzoeksprocedures. In gevallen waar ondertekend
schriftelijk geïnformeerde toestemming niet kan worden verkregen, is het
acceptabel dat de patiënt toestemming geeft met begulp van een wettelijk
bevoegd vertegenwoordiger die namens de patiënt tekent.
2. Patiënt heeft de fase 1b/2a studie succesvol afgerond met WVE-004,
WVE-004-001
3. Naar de mening van de onderzoeker is de patiënt in staat om alle
studieprocedures te tolereren, is bereid om te voldoen aan alle andere
protocolvereisten en verdraagt **het onderzoeksgeneesmiddel in de hoofdstudie.
4. De patiënt is bereid om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken voor de
duur van het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel als de patiënt of zijn partner in de vruchtbare leeftijd
is. Niet-vruchtbaar en zeer effectieve anticonceptiemethoden worden
gedefinieerd in het protocol. Daarnaast is er bereidheid om af te zien van
sperma- of eiceldonatie voor de duur van het onderzoek en 5 maanden na
voltooiing van het onderzoek.
5. Patiënt heeft een onderzoekspartner(s) geïdentificeerd voor de duur van het
onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënten heeft een klinisch significante medische bevindingen tijdens het
lichamelijk onderzoek, dan C9orf72-gerelateerde ALS of FTD, waardoor de patiënt
volgens de onderzoeker
niet geschikt is voor deelname aan en/of voltooiing van de
onderzoeksprocedures, met inbegrip van, maar niet beperkt tot:
a. Eerdere of bestaande medische aandoeningen, waaronder acute ziekte
in de 28 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
b. Klinisch significante afwijkingen in de laboratoriumtests bij
screening, inclusief maar niet beperkt tot nierinsufficiëntie, wat gedefinieerd
is als een kreatinine klaring van <40
mL/min
2. Patiënten die positieve getest zijn op hepatitis B-oppervlakteantigeen of
hepatitis C-antilichamen test.
3. Patiënten die zwanger zijn (na bepaling van een serumzwangerschapstest) of
borstvoeding geven ten tijde van het screeningsbezoek of van plan zwanger te
worden tijdens het
onderzoek.
4. Patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een significant risico lopen op
suïcidaal gedrag op basis van de beoordeling door de onderzoeker en/of actieve
suïcidale gedachten.
5. Patiënt heeft een aandoening aan het skelet of ruggengraat,
bloedingsstoornis (bijvoorbeeld hemofilie, Von Willenbrand ziekte, lever
ziekte) of andere aandoening waardoor
patiënten een risico op letsel of een niet geslaagde lumbaalpunctie lopen.
6. Patiënt is eerder behandeld met gentherapieën op basis van een virus of
cellen.
7. Patiënt heeft een ander onderzoeksgeneesmiddel, -biological of -hulpmiddel
gekregen in de maand ervoor of in de 5 halfwaardetijden van dat
onderzoeksgeneesmiddel,
afhankelijk van wat het langst is. Patiënt heeft een experimentele
oligonucleotide gekregen in de 6 maanden ervoor of in de 5 halfwaardetijden
ervan, afhankelijk van wat het langst
is.
8. Patiënt anticipeert op het gebruik van bloedplaatjes- of
antistollingstherapie in de loop van het onderzoek. Patiënten die
bloedplaatjes- of antistollingsmiddel therapie kregen
moet een van de volgende uitwasperioden voltooien vóór het screeningsbezoek:
a. Een uitwasperiode van 7 dagen voor antiplatelettherapie,
b. Een uitwasperiode van 1 dag voor anticoagulantia (met uitzondering
van warfarine), of
c. Een uitwasperiode van 5 dagen voor warfarine
9. Patiënt voldeed niet aan de voorschriften bij deelname aan de
WVE-004-001-studie naar de mening van de onderzoeker of sponsor.
10. Patiënt is direct of indirect betrokken bij de uitvoering en toediening van
dit onderzoek als onderzoeker, assistent-onderzoeker, onderzoekscoördinator of
andere onderzoeksmedewerker,
of de patiënt is een eerstegraads familielid, partner of een familielid
dat in huis woont bij een van de bovengenoemde personen die direct of indirect
bij het onderzoek betrokken zijn.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2022-002267-29-NL |
| CCMO | NL81832.000.22 |