Een multicentrische gerandomiseerde open studie in fase III van stereotactische radiochirurgie, naast standaard systemische therapie voor patiënten met gemetastaseerd melanoom of een recente diagnose van gemetastaseerd NSCLC en asymptomatische of oligo-symptomatische hersenmetastasen.

Metastasen in het centraal zenuwstelsel (CZS) zijn een groeiende uitdaging in
de oncologie,
vanwege de steeds doeltreffendere therapieën op niet-CZS locaties waardoor de
algemene
overleving verlengd wordt. Hersenmetastasen kunnen tot 30% van de patiënten met
gemetastaseerde kanker uitmaken en zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit
(door
verminderde autonomie en levenskwaliteit) en mortaliteit.
Hersenmetastasen komen het vaakst voor bij melanoom, longkanker, borstkanker en
nierkanker. De behandeling omvat neurochirurgische ingrepen, uiteenlopende
vormen van
radiotherapie, en systemische farmacotherapie.
Chirurgie en radiotherapie zijn de traditionele standaard in de behandeling van
metastasen
in de hersenen. Stereotactische radiochirurgie, afgekort met SRS en
gedefinieerd als één
enkele fractie, of stereotactische radiotherapie (SRT, met verschillende
fracties), speelt nu
een belangrijkere rol dan radiotherapie van de gehele hersenen voor patiënten
met
hersenmetastasen.
SRS alleen heeft minder bijwerkingen, acuut en op lange termijn, en veroorzaakt
duidelijk
minder neurocognitieve achteruitgang, dan SRS in combinatie met radiotherapie
over de
gehele hersenen. SRS alleen kan gekenmerkt worden door een betere verhouding van
therapeutisch risico/voordelen dan een algehele hersenradiotherapie, ook voor
patiënten met
een groter aantal hersenmetastasen.
Er werden bemoedigende responspercentages en een redelijke responsduur gemeld
bij
patiënten met asymptomatische of oligo-symptomatische hersenmetastasen met een
lage
last voor het CZS bij behandeling met nieuwe systemische therapieën, inclusief
immuuncheckpointremmers en gerichte therapie in verschillende cohorten met
melanoom en niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
Met het toenemende gebruik van systemische immuuncheckpointremmers of gerichte
therapie en de manier waarop ze een duurzame respons bewerkstelligen, rees de
vraag of
patiënten met hersenmetastasen die beginnen met deze behandelingen aanvullende
onmiddellijke radiotherapie nodig hebben, of dat radiotherapie gerust
uitgesteld kan worden,
zonder de controle over de hersenen en het algemene resultaat te bedreigen. Eén
van de
grote huidige controverses ligt dus rond de optimale timing van SRS voor
patiënten met
hersenmetastasen: moet deze onmiddellijk worden toegediend voor optimalisatie
van de
lokale controle om zo neurologische deficits te voorkomen, met een risico op
neurotoxiciteit
bij langdurig overlevende patiënten, of moet radiotherapie uitgesteld worden
tot de
systemische therapie heeft gefaald, om overbehandeling te vermijden bij
patiënten met een
goede respons op systemische therapie? De voorkeur van medische oncologen gaat
steeds
meer uit naar de laatste aanpak, gezien de responspercentages. Voor
immuuncheckpointremmers liggen deze in het bereik van 46-55% bij melanoom en van
30% bij NSCLC met meer dan 1% uitdrukking van PD-L1 in tumorcellen. Met gerichte
therapie gaan ze tot 60% bij melanoom (BRAF-mutant) en tot 88% (gefitinib) bij
NSCLC
met een mutatie in de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), zij het in
geselecteerde
patiëntgroepen. Toch blijft de beste aanpak controversieel vanwege de
bezorgdheid dat ten
minste een minderheid van de patiënten niet meer in aanmerking zou komen voor
SRS en
dat de neurologische deficits zich gevestigd zouden hebben ten tijde van de
verdere
progressie. Bovendien zijn reacties op systemische therapieën vaak beperkt in
de tijd en een
uitstel van radiotherapie vereist dan vaak een opvolging met craniale MRI. Een
systematische meta-analyse van meestal ongecontroleerde gegevens wees dan wel
op een
verbetering van de totale overleving na vroege combinatie van
immuuncheckpointremmers
en SRS vergeleken met een sequentiële aanpak.

De primaire doelstelling van de studie is de evaluatie van de werkzaamheid in
termen van
CZS-specifieke PFS van de combinatie van standaard systemische behandeling plus
SRS
t.o.v. standaard systemische behandeling alleen bij patiënten met een recente
diagnose van
en onbehandelde (behalve operatie) asymptomatische of oligo-symptomatische
hersenmetastasen van melanoom of niet-kleincellige longkanker, met indicatie
voor
systemische therapie.

Secundaire doelstellingen:
- Evaluatie van secundaire metingen van klinische werkzaamheid, inclusief OS,
responspercentage van het CZS, tijd tot respons van het CZS, patroon van
progressie in het CZS en PFS buiten het CZS
- Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van SRS in combinatie met
standaard systemische behandeling
- Evaluatie van veranderingen in neurocognitief functioneren
- Evaluatie van veranderingen in levenskwaliteit en functionele
onafhankelijkheid
- Evaluatie van de eerder genoemde maatstaven voor werkzaamheid en veiligheid in
de algemene onderzoekspopulatie en binnen elke tumorcohort.

Prospectieve, multicentrische gerandomiseerde (1:1) open superioriteitsstudie
in fase III

Het behandelingsschema in de studie ETOP 19-21 USZ-STRIKE omvat de standaard systemische behandeling met (arm A) of zonder (arm B) stereotactische radiochirurgie.

Radiotherapie kan bijwerkingen veroorzaken zoals:
- Vermoeidheid
- Stuipen
- Haaruitval
- Verergering van neurologische symptomen zoals hoofdpijn, zintuiglijke
problemen
(zicht, gehoor, smaak) of motorische stoornissen (coördinatie, evenwicht)
- Achteruitgang van de mentale functies (aandacht, geheugen of taal).

-Een bloedafname voor laboratoriumtests kan blauwe plekken veroorzaken op of
rond de plaats van de prik in de ader en kan het risico op infectie verhogen
-Bij radiologische tests die de inspuiting vereisen van een contrastmiddel is
er een
risico op een allergische reactie.