Het ontcijferen van voorspellers van immuun checkpoint remmer-geïnduceerde dikkedarmontsteking

Een van de grootste doorbraken binnen de oncologie van de afgelopen jaren, is
de ontwikkeling van immuun checkpoint remmers (ICI) oftewel immunotherapie:
medicijnen die het immuunsysteem stimuleren om tumorcellen aan te vallen. Het
afweersysteem doet dit ook van nature, maar veel tumoren ontwikkelen zich door
deze antitumor immuunrespons uit te schakelen door middel van immuno-editing
van kanker. Voorbeelden hiervan zijn de productie van ontstekingsremmende
cytokines of de stimulatie van eiwitten die leiden tot inactivatie/ uitputting
van T-cellen, zoals oncogene PD-L1-expressie (Programmed cell Death Ligand 1).
Wanneer PD-1 (Programmed cell Death 1) op geactiveerde T-cellen bindt aan
PD-L1, stopt de T-cel met prolifereren en raakt het uitgeput. Vergelijkbare
anergische reacties in T-cellen worden waargenomen wanneer CTLA-4 (Cytotoxic
T-lymfocyte-associated 4) op T-cellen bindt aan liganden zoals CD80/CD86.

In de afgelopen decennia zijn antilichamen tegen CTLA-4 en PD-1 of PD-L1
ontwikkeld om deze breuken op uitgeputte T-cellen los te laten. Het is
intrigerend dat dit inderdaad leidt tot anti-tumor immuun responsen en bij
subgroepen van patiënten zelfs tot volledig respons, zelfs bij uitgezaaide
kanker. Gezien dit ongekend potentieel om kanker te genezen, richten veel
wetenschappers zich nu op het vinden van manieren om de immuunrespons tegen
kanker te verbeteren met behulp van verschillende immuun-modulerende
geneesmiddelen.
Helaas is het gebruik van immuun checkpoint remmers niet geheel ongevaarlijk.
Zoals men zich kan voorstellen, gaat gegeneraliseerde immuun activatie gepaard
met aanzienlijke immuun gerelateerde bijwerkingen (irAE's). Deze bijwerkingen
zijn onder andere ICI-geassocieerde thryreoïditis, - hepatitis en colitis.

ICI-gemedieerde colitis (IMC) is een van de meest waargenomen irAE's die kan
leiden tot stopzetting van de therapie. Vaak hebben patiënten met ernstige IMC
ziekenhuisopname en ontstekingsremmende therapieën nodig om darmontsteking te
verhelpen, zoals systemische prednison, anti-TNF-therapie of
anti-integrine-antilichamen. Het onderbreken van de behandeling en het starten
van ontstekingsremmende behandelingen die de tumorgroei kunnen bevorderen, is
uiteraard schadelijk voor de patiënt.
Daarom is de grootste uitdaging en grotendeels onvervulde klinische behoefte
het voorspellen welke patiënten vatbaar zijn voor het ontwikkelen van IMC. Dit
zou het veld de immunotherapie enorm vooruit helpen, aangezien patiënten met
een hoge kans op IMC profylactisch zouden kunnen worden behandeld met darm
specifieke ontstekingsremmende geneesmiddelen om ernstige irAE's te voorkomen
en antikanker behandelingen voort te zetten.

Met deze studie willen wij de factoren ontrafelen die de risico voor IMC
verhogen, waaronder de samenstelling van het immuunsysteem en het microbioom in
de darmen om voorspellende biomarkers voor IMC-gevoeligheid te vinden.
Tegelijkertijd hopen we signalen te vinden die de immuunrespons van het colon
'stil' houden, informatie die uiteindelijk ook nuttig kan zijn om immuun
uitputting bij inflammatoire darmaandoeningen (IBD) te begrijpen.

Het primaire doel is om de factoren te bepalen die de gevoeligheid voor IMC
verhogen om zo voorspellende biomarkers te identificeren.

Onderzoeker geïnitieerde prospectieve cohort studie

Belasting: Patiënten zullen de uitvoerende onderzoeker 4 tot 6 keer na
rekrutering bezoeken, afhankelijk van of de patiënt IMContwikkelt of niet.
Gedurende deze bezoeken zullen procedures zoals echografie van de darmen of
sigmoïdoscopie worden uitgevoerd. Het doel is om deze meetmomenten in te
plannen op de dagen van ICI-behandeling of polikliniekbezoeken bij de oncoloog
om zo de patiëntbelasting te verminderen. Bloedafnames zullen indien mogelijk
worden gecombineerd met routinetests en ontlastingsmonsters kunnen thuis worden
voorbereid voorafgaand aan het ziekenhuisbezoek.

Risico's: Een sigmoïdoscopie wordt doorgaans goed verdragen en wordt in de
dagelijkse klinische praktijk uitgevoerd zonder gebruik van analgetica en/of
anesthesie. Voorbereiding voor sigmoïdoscopie omvat de toediening van een
klysma voorafgaand aan de sigmoïdoscopie.
Intestinale echografie is een goed verdragen en niet-invasief diagnostisch
hulpmiddel. Dit is optioneel voor alle deelnemende patiënten om te ondergaan.

Voordeel: Er is geen evident voordeel voor patiënten die ervoor kiezen deel te
nemen aan dit onderzoek. Er wordt gestreefd naar nieuwe inzichten in de
pathofysiologie van IMC en om methoden om te voorspellen, om zo het optreden en
de ernst ervan te voorkomen bij patiënten die ICI-behandeling ondergaan, verder
te beoordelen.