EEN 26 WEKEN DUREND, GERANDOMISEERD, DUBBELBLIND, MULTINATIONAAL, MULTICENTER, ACTIEF GECONTROLEERD ONDERZOEK MET PARALLELLE GROEPEN IN 2 ARMEN WAARIN CHF 5993 100/6/12.5 *G PMDI (VASTE COMBINATIE VAN EEN EXTRA FIJNE FORMULERING VAN BECLOMETASONDIPROPIONAAT PLUS FORMOTEROLFUMARAAT PLUS GLYCOPYRRONIUMBROMIDE) WORDT VERGELEKEN MET CHF 1535 200/6 *G PMDI (VASTE COMBINATIE VAN EEN EXTRA FIJNE FORMULERING VAN BECLOMETASONDIPROPIONAAT PLUS FORMOTEROLFUMARAAT) BIJ PROEFPERSONEN MET ASTMA DIE NIET ONDER

Astma is een ernstige, soms dodelijke ziekte die mensen van alle leeftijden
treft en die wordt gekenmerkt door chronische luchtwegontsteking,
ademhalingssymptomen (bijv. piepende ademhaling, kortademigheid, hoesten,
beklemd gevoel op de borst) en variabele uitademingsstroombeperking, die
volledig of gedeeltelijk omkeerbaar is met de behandeling . Astma heeft niet
alleen invloed op het dagelijks leven van de getroffen personen, maar ook op
het leven van hun families. Het aantal invaliditeitsgecorrigeerde levensjaren
(DALY's) dat verloren gaat als gevolg van astma bedraagt 26,2 miljoen, wat
overeenkomt met ongeveer 1% van de DALY's die verloren gaan door welke ziekte
dan ook en vergelijkbaar met diabetes of de ziekte van Alzheimer. Recente
schattingen suggereren dat wereldwijd ongeveer 350 miljoen mensen aan astma
lijden, waarvan meer dan 30 miljoen in Europa, met jaarlijks 0,4 miljoen
sterfgevallen.
Het doel van astmamanagement is het bereiken en behouden van ziektecontrole
gedurende langere perioden met betrekking tot goede symptoomcontrole en
preventie van toekomstig risico op exacerbaties, aanhoudende
luchtstroombeperking, astmagerelateerde mortaliteit en bijwerkingen van de
behandeling. Een 5-stappenbenadering voor de farmacologische behandeling van
astma is vastgesteld door het Global Initiative for Asthma (GINA) en wordt
algemeen aanvaard. Behandeling met een normale dagelijkse dosis
inhalatiecorticosteroïden (ICS) is zeer effectief bij de behandeling van astma,
en voor veel patiënten is aangetoond dat de toevoeging van een langwerkende
2-agonist (LABA) aan ICS de symptoomcontrole, de longfunctie en de kwaliteit
van leven verbetert. . Een langdurige, dagelijkse behandeling met ICS in
combinatie met LABA is de aanbevolen controleoptie die in GINA wordt aanbevolen
voor lichte tot ernstige astma.
Voor een aanzienlijk deel van de patiënten blijft astma echter ongecontroleerd,
zelfs met ICS/LABA, en dit is een cruciaal punt, aangezien slecht onder
controle gebrachte astma het risico op ernstige astma-exacerbaties verhoogt.
Met de herziening van 2021 beveelt de GINA-richtlijn toegevoegde
behandelingssporen aan als aanvulling op de 5-stappenbenadering om de therapie
te starten. De Track 1 stelt voor om ICS/Formoterol-combinaties te gebruiken
als onderhouds- en als herbezorgtherapie bij alle stappen. Met de Track 2 kan
SABA worden gebruikt als een aanvulling op de juiste sterkte van de
ICS/LABA-onderhoudsbehandeling. GINA erkent echter de Track 1 als een
voorkeursredenering met extra vermindering van exacerbaties met ICS/Formoterol
als een opfrissing in vergelijking met SABA en verbeterde therapietrouw. Vanaf
de GINA-update van 2015 werd een alternatieve en effectieve aanpak
geïntroduceerd met de toevoeging van een langwerkende muscarine-antagonist
(LAMA) bovenop ICS/LABA bij GINA stap 4-5, met een ander werkingsmechanisme.
Cholinerge tonus is een onafhankelijk mechanisme dat resulteert in
samentrekking van de gladde spieren van de luchtwegen en het vrijkomen van
slijm uit de submucosale klieren, en blokkade van de muscarinereceptor
(M3-receptoren) resulteert in bronchodilatatie. Het gebruik van LAMA bij astma
is algemeen bekend en hun werkzaamheid en veiligheid zijn ondersteund door
verschillende gecontroleerde klinische onderzoeken. Ze veroorzaken een snel
begin van aanhoudende bronchodilatatie, verminderen de hyperreactiviteit van de
luchtwegen en ernstige/matige exacerbaties, en verlengen de tijd tot de eerste
ernstige exacerbatie bij patiënten met astma die onvoldoende onder controle is.
Geïnhaleerd glycopyrroniumbromide (GB) is een effectieve LAMA gebleken bij
chronische obstructieve longziekte (COPD) en het is aangetoond dat het
langdurige bronchodilatatie induceert bij patiënten met astma en de
astmacontrole verbetert.
Trimbow is een extrafijne vaste-dosiscombinatie van het ICS
beclometasondipropionaat (BDP), het LABA formoterolfumaraat (FF) en het LAMA
glycopyrroniumbromide (GB), ontwikkeld door Chiesi. De extrafijne
ICS/LABA-combinatie met BDP en FF is in Europa goedgekeurd voor astma sinds
2006 (Foster medium sterkte: 100/6 g) en 2015 (Foster hoge sterkte: 200/6 µg).
Trimbow is in juli 2017 door de Europese Commissie goedgekeurd voor de
behandeling van COPD en is ook effectief en veilig gebleken bij astma. Het werd
daarom in januari 2021 door de Europese Commissie goedgekeurd voor
onderhoudsbehandeling van astma bij volwassenen die niet voldoende onder
controle zijn met een onderhoudscombinatie van LABA en ICS (in gemiddelde of
hoge dosis, respectievelijk voor Trimbow middelmatige of hoge sterkte), en bij
wie één of meer astma-exacerbaties in het voorgaande jaar.
Twee sterktes van Trimbow zijn momenteel geregistreerd in Europa voor astma,
namelijk 100/6/12,5 g (gemiddelde sterkte, MS) en 200/6/12,5 g (hoge sterkte,
HS), geleverd met een enkele inhalator, met als voordeel dat de de last van het
gebruik van meerdere inhalatoren die vaak van een ander type zijn, met
verschillende doseringen, en daarom van invloed kunnen zijn op de therapietrouw
van de patiënt aan hun inhalatiemedicatie.
Studie grondgedachte
Volgens de aanbevelingen van GINA 2021 hebben astmapatiënten die niet voldoende
onder controle zijn met een gemiddelde dosis ICS/LABA de volgende
behandelingsopties:
1. Verhoog de dosis ICS;
2. aanvullende behandeling met LAMA;
3. aanvullende behandeling met andere controllers (bijv.
leukotrieenreceptorantagonisten, azithromycine);
4. toediening van orale corticosteroïden;
5. toediening van biologische therapieën, indien beschikbaar en passend na
fenotypering. Ondanks dat het sinds 2014 op verschillende markten is
goedgekeurd en sinds 2015 door GINA wordt aanbevolen, is het gebruik van
tiotropium als aanvullende LAMA zeer variabel, naar verluidt tussen 13 en 45%
van de patiënten met ernstige astma die niet onder controle is met een
middelhoge of hoge dosis ICS/LABA.
Dit kan gedeeltelijk te wijten zijn aan de afwezigheid van andere LAMA's en de
noodzaak om meerdere inhalatoren te gebruiken tot de recente goedkeuring van
drievoudige ICS/LABA/LAMA-combinaties met een vaste dosis (Trimbow, Enerzair
Breezhaler) in Europa in 2020. Wat nog belangrijker is, een Een belemmering
voor het juiste gebruik van aanvullende LAMA was het gebrek aan robuust bewijs
om de beslissing te begeleiden wanneer een LAMA aan middelmatige dosis ICS/LABA
de voorkeur verdient, overstappen van middelmatige dosis naar hoge dosis
ICS/LABA.
Het is inderdaad bekend dat er astmapatiënten zijn die weinig reageren op ICS
(bijv. "low-Th2-fenotype"). Het is onwaarschijnlijk dat deze patiënten een
betere ziektecontrole ervaren na ICS-dosisverhoging en zouden onnodig worden
blootgesteld aan het risico van bijwerkingen die samenhangen met langdurige
blootstelling aan hoge doses ICS.
Twee cruciale onderzoeken evalueerden de werkzaamheid en veiligheid van
middelhoge dosis BDP/FF/GB versus middelmatige dosis BDP/FF (TRIMARAN) en hoge
dosis BDP/FF/GB versus hoge dosis BDP/FF (TRIGGER).
Aangezien de twee onderzoekspopulaties verschilden met betrekking tot hun
eerdere astmacontrolemedicatie (middelmatige dosis ICS/LABA in TRIMARAN, hoge
dosis ICS/LABA in TRIGGER) een vergelijking van de middelhoge dosis BDP/FF/GB
met de hoge dosis BDP /FF was niet mogelijk. Bovendien konden twee recent
afgeronde grote RCT's (CAPTAIN, IRIDIUM) met zowel een middelhoge dosis
ICS/LABA/LAMA als een hooggedoseerde ICS/LABA-behandelingsarm ook op deze vraag
geen sluitend antwoord geven. In deze twee RCT's had respectievelijk 33% en 37%
van de deelnemers aan astma ongecontroleerd astma bij eerdere hoge doses
ICS/LABA, wat betekende dat ze een verlaging van hun ICS-dosis ervaarden
wanneer ze gerandomiseerd werden naar middelhoge dosis triple therapie (TT ).
In het IRIDIUM-onderzoek toonde een evaluatie van de resultaten in de subgroep
die niet onder controle was met eerdere ICS met een gemiddelde dosis, aan dat
behandeling met MF/IND/GB met een gemiddelde dosis in week 26 resulteerde in
een betere FEV1 vóór de dosis (41 ml) zonder verschil in de op jaarbasis
berekende het aantal matig-ernstige astma-exacerbaties vergeleken met een hoge
dosis MF/IND (RR 1,03), en een vergelijking in de totale onderzoekspopulatie
tussen middelmatige dosis MF/IND/GB en hoge dosis FP/SLM toonde een veel
grotere toename in longfunctie (+99 ml) en een lager percentage van
mod/ernstige (-19%) en ernstige exacerbaties (-16%). Er is geen uitsplitsing
van de resultaten naar eerdere behandeling beschikbaar van de CAPTAIN-studie
waarin FluF/VIL/UMEC versus FluF/VIL werd geëvalueerd. Er zijn aanwijzingen dat
subgroepen met aanhoudende luchtstroombeperking (PAL), gedefinieerd door een
post-salbutamol FEV1/FVC-ratio < 0,7, beter zouden kunnen reageren op LAMA's,
waarbij gegevens wijzen op verbeteringen door toevoeging van een LAMA bovenop
een gemiddelde dosis ICS/LABA, vergeleken met het opvoeren naar een hoge dosis
ICS, bij longfunctie, exacerbaties, bezoeken aan spoedeisende hulp en
ziekenhuisopnames, en gebruik van reliever-therapie.
Volgens de laatste richtlijn van de European Respiratory Society/American
Thoracic Society over de behandeling van ernstig astma zijn echter verdere
studies nodig om deze bevindingen te bevestigen en aanvullende fenotypes,
behandelbare eigenschappen en geassocieerde biomarkers te identificeren die een
rol kunnen spelen bij het bepalen van de beste therapeutische keuze. Onlangs
resulteerde de EMA-evaluatie van deze drie drievoudige therapieën met een
enkele inhalator (SITT) in de goedkeuring van ENERZAIR® Breezhaler® (MF/IND/GB)
alleen met de hoge sterkte, de afwijzing van TRELEGY® ELLIPTA® (FluF/VIL /UMEC)
op basis van onvoldoende bewijs van werkzaamheid en de goedkeuring van TRIMBOW®
(BDP/FF/GB) op zowel middelmatige als hoge sterkte als onderhoudsbehandeling
voor astma.
Daarom biedt de marktbeschikbaarheid van de middelhoge dosis BDP/FF/GB en de
beschikbaarheid van de zeer sterke FOSTER (BDP/FF) in hetzelfde pMDI-apparaat
een unieke kans om deze studie op te zetten om prospectief de
behandelingsrespons van het toevoegen van een LAMA in vergelijking met een
verdubbeling van de dosis ICS bij patiënten bij wie de astma niet onder
controle is met ICS/LABA met een gemiddelde dosis en die een aanhoudende
luchtstroombeperking vertonen na salbutamol.
Het onderzoek vergelijkt de werkzaamheid en veiligheid van de drievoudige
ICS/LABA/LAMA-combinatie BDP/FF/GB met vaste dosis, gegeven bij een gemiddelde
totale dagelijkse dosis ICS (BDP/FF/GB 400/24/50 µg) versus de vaste dosis
dosis ICS/LABA BDP/FF toegediend in een hoge totale dagelijkse dosis ICS
(800/24 g) gedurende 26 weken bij personen met ongecontroleerd astma onder
gemiddelde doses ICS/LABA.
Het primaire werkzaamheidseindpunt wordt gekozen als het percentage
proefpersonen dat gemiddeld niet langer aanhoudende luchtstroombeperking (NPAL)
vertoont gedurende de 26 weken van de onderzoeksbehandeling, en de
belangrijkste secundaire uitkomst zal de verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde zijn in de ochtend vóór de dosis FEV1 in week 26. Deze zullen
voornamelijk worden geëvalueerd in de subgroep van proefpersonen die PAL
vertonen bij screening, wat ongeveer 65% van de totale ingeschreven populatie
zal uitmaken, en de prevalentie ervan in eerdere RCT's nauw nabootst.
De keuze van de primaire uitkomst van de werkzaamheid wordt ondersteund gezien
de positieve correlatie van de PAL-status met een verhoogd risico op
astma-exacerbatie en met de grotere kans dat patiënten met PAL hun luchtstroom
zouden normaliseren na LAMA-add-on.
In deze studie hebben we ervoor gekozen om de definitie van PAL toe te passen
die wordt gegeven in het GOLD-rapport van 2021, dat een post-bronchodilaterende
FEV1/FVC-ratio-cut-off <0,7 specificeert. We definieerden de PAL-status op V1
(screening) als een FEV1/FVC <0,7 binnen 30 minuten na inhalatie van salbutamol
400 mcg; en post-randomisatie als een FEV1/FVC < 0,7 bij een dosis van 2 uur na
de studiebehandeling bij V2, V3, V4, V5 en V6 om overeen te komen met het
piekbronchodilaterende effect. Ten tweede zullen we de PAL-status evalueren met
behulp van FEV1/FVC < ondergrens van normaal (LLN) standaard, omdat het nuttig
is om onderdiagnose van afwijkingen bij jongere, langere personen en
overdiagnose bij oudere of kortere personen te voorkomen. We verwachten dat de
resultaten tussen de twee methoden overeenstemmen.
Om de mogelijke variabiliteit in de PAL-status in de loop van de tijd te
verminderen, zullen we deze parameter bovendien op verschillende tijdstippen
tijdens de behandeling van 26 weken meten, en we zullen rekening houden met het
gemiddelde van de waarden die bij alle bezoeken zijn verkregen. Ten tweede
zullen we ook de proporties berekenen van proefpersonen die bij elk bezoek
consequent een PAL-status vertonen tijdens de behandeling en degenen die dat
niet doen.
Chiesi is van mening dat deze studie licht kan werpen op de bovengenoemde open
vragen, in een context waar de triple therapie (ICS/LABA/LAMA) steeds meer
wordt ingezet voor de behandeling van matige tot ernstige astma, en
gepersonaliseerde geneeskunde een belangrijke rol speelt bij astma , aangezien
nieuwe behandelbare eigenschappen in verband worden gebracht met
astmamanagement.

Main fase:

De superioriteit aantonen van een medium dosis BDP/FF/GB pMDI vergeleken met
een hoge dosis BDP/FF pMDI in termen van het aandeel proefpersonen dat
gemiddeld NPAL vertoont tijdens een 26 weken durende behandeling in de
subpopulatie van het onderzoek met een PAL bij de screening.

• Een proefpersoon wordt gedefinieerd als drager van PAL bij de screening als
de FEV1/FVC-ratio na inname van een bronchodilatator (salbutamol) < 0,7 is.

• Een proefpersoon wordt gedefinieerd als drager van PAL tijdens de
behandelperiode als het gemiddelde van de FEV1/FVC-ratio die 2 uur na de dosis
wordt verzameld tijdens de 26 weken durende behandelperiode >= 0,7 is.


OLE-fase:

Het beoordelen van het percentage proefpersonen van wie de astma "voldoende
onder controle" blijft:

• Op MS BDP/FF/GB aan het einde van de OLE-fase bij proefpersonen met eerder
"adequaat gecontroleerde astma" (cohort 1 op HS BDP/FF, cohort 4 op MS
BDP/FF/GB).

• Op HS BDP/FF/GB aan het einde van de OLE-fase bij proefpersonen met eerder
"ongecontroleerde astma" (cohort 2 op MS BDP/FF/GB, cohort 3 op HS BDP/FF) aan
het einde van de hoofdfase.

Hoofdfase
De hoofdfase is een fase IV, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd
onderzoek met 2 parallelle groepen.

De hoofdfase omvat drie perioden: een inloopperiode van 2 weken, een
behandelingsperiode van 26 weken en een opvolgingsperiode na de behandeling van
1 week (alleen van toepassing op proefpersonen die niet zijn ingeschreven in de
OLE-fase).

In totaal worden 7 bezoeken aan het ziekenhuis (B0 tot V6) plus een
opvolgingsgesprek uitgevoerd tijdens het onderzoek, als volgt:

• Er wordt een pre-screeningbezoek (B0) uitgevoerd om het onderzoek volledig
uit te leggen aan potentiële proefpersonen en om de schriftelijke geïnformeerde
toestemming van de proefpersoon te verkrijgen en de proefpersoon te instrueren
over de procedures van het screeningbezoek (zoals medicatiebeperkingen).
• Een screeningsbezoek (B1) (binnen 7 dagen na V0) zal helpen bepalen of de
proefpersonen in aanmerking komen voor opname in het onderzoek. Dit bezoek
wordt gevolgd door een 2 weken durende open-label inloopperiode waarin de
proefpersonen BDP/FF 100/6 µg 2 inhalaties tweemaal daags (dagelijkse dosis
400/24 µg) krijgen.
• Een randomisatiebezoek (B2), waarbij geschikte proefpersonen worden
gerandomiseerd naar een van de 2 behandelingsgroepen. Alle proefpersonen
krijgen hun 1e behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
• Na randomisatie worden de proefpersonen beoordeeld na 4, 12, 22 en 26 weken
behandeling (respectievelijk bezoek V3 tot V6) in de kliniek/het ziekenhuis.

Voor de proefpersonen die niet worden ingeschreven in de OLE-fase: 1 week na
het laatste onderzoeksbezoek (bezoek B6 of ETD) van de proefpersoon zal een
opvolgingsgesprek (FU) plaatsvinden om de veiligheid en de status van de
proefpersoon te controleren.
De totale duur van de hoofdfase (B0 tot FU-gesprek) is 30 weken voor elke
proefpersoon die het onderzoek voltooit en niet is ingeschreven in de OLE-fase.
De start van het onderzoek wordt gedefinieerd als de datum van het eerste
bezoek voor de start van het onderzoek in het centrum.

OLE-fase
Aan het einde van de hoofdfase kunnen proefpersonen ervoor kiezen om zich in te
schrijven voor de OLE-fase: een verkennend open-label, niet-gerandomiseerd,
multinationaal, multicentrisch, 2-armig verlengstuk met parallelle groepen, tot
de beoogde steekproefgrootte is bereikt.

De OLE-fase zal een gedeeltelijk gedecentraliseerde benadering gebruiken
(gedecentraliseerd klinisch onderzoek). Het doel van de decentralisatie is om
proefpersonen thuis te controleren om reizen naar centra te vermijden en
daarmee de belasting van de patiënt na voltooiing van de hoofdfase te
verminderen.
Decentralisatie is de voorkeursoptie en zal de lokale regelgeving volgen.

Twee van de vijf bezoeken van de OLE-fase worden op afstand uitgevoerd door de
onderzoeker met behulp van het gedecentraliseerde (DCT) platformen de
toepassing voor videogesprekken op afstand.

*Elke proefpersoon die de hoofdfase heeft voltooid (d.w.z. in week 26), wordt
ingedeeld in *Adequaat gecontroleerde astma* of *Ongecontroleerde astma*.

Als de proefpersoon niet kan worden opgenomen in een van de twee categorieën
aan het einde van de hoofdfase (bijv. vanwege ontbrekende gegevens) wordt
hij/zij niet in aanmerking genomen voor de OLE-fase.

Als de proefpersoon stopt met de onderzoeksbehandeling vóór het einde van de
hoofdfase (d.w.z. Week 26), zal hij/zij niet in aanmerking komen voor de
OLE-fase.
In totaal worden 5 bezoeken aan het ziekenhuis (3 bezoeken aan het centrum en 2
bezoeken op afstand) van V6OLE tot V10 en één opvolgingsgesprek uitgevoerd.

De totale duur van de OLE-fase (V6OLE tot FU-gesprek) is 25 weken voor elke
proefpersoon die deze fase voltooit, 24 weken open-label behandeling plus één
week opvolging.

• De onderzoeker van bezoek 6/6OLE zal de doelstellingen en details van de
OLE-fase volledig uitleggen aan potentiële proefpersonen, indien nodig, en de
elektronische (voorkeursoptie) of schriftelijke geïnformeerde toestemming
verkrijgen. Het eerste bezoek van de OLE-fase (bezoek 6 OLE) vindt plaats op
dezelfde dag van bezoek 6 van de hoofdfase om OLE-fasespecifieke
screeningsbeoordelingen te beoordelen nadat alle beoordelingen voor de
MiSTIC-hoofdfase zijn uitgevoerd.
Wanneer alle inclusie- en exclusiecriteria zijn gecontroleerd, worden in
aanmerking komende proefpersonen voor de OLE-fase ingedeeld in een van twee
groepen: *Adequate Controlled Asthma* (om open-label MS BDP/FF/GB gedurende 24
weken te ontvangen) en *Uncontrolled Asthma* (om open-label HS BDP/FF/GB
gedurende 24 weken te ontvangen) zoals hierboven vermeld in afbeelding 4.

• Bezoek V7 (in week 30, 4 weken na de start van de OLE-fase) wordt uitgevoerd
als een bezoek op afstand (in de vorm van een videogesprek via een DCT-platform
door de onderzoeker

• Bezoek V8 (in week 38, 12 weken na de start van de OLE-fase) vindt plaats in
het ziekenhuis. Proefpersonen krijgen een nieuwe verstrekking van
onderzoeksbehandeling.

• Bezoek V9 (in week 46, 22 weken na het begin van de OLE-fase) wordt
uitgevoerd als een bezoek op afstand

• Bezoek V10 (in week 50, 24 weken na de start van de OLE-fase) vindt plaats in
de kliniek/het ziekenhuis.

• Een telefoongesprek voor opvolging van de veiligheid zal 1 week na het bezoek
voor V10 of voortijdige stopzetting van de behandeling door de onderzoeker
worden gevoerd om de status van onopgeloste bijwerkingen te controleren en om
eventuele nieuwe bijwerkingen te noteren die zich na het laatste bezoek hebben
voorgedaan, evenals de gerelateerde gelijktijdige medicatie.

Het einde van het onderzoek wordt gedefinieerd als het laatste contact met de
laatste proefpersoon in de OLE-fase:
- Laatste opvolgingscontact als de laatste proefpersoon in het onderzoek uit de
OLE-fase wordt gehaald;
- Laatste onderzoeksbezoek als de laatste proefpersoon in het onderzoek wordt
stopgezet voor de behandeling van de OLE-fase en ermee instemt om in het
onderzoek te blijven.

Hoofdfase: Behandeling A: CHF 5993 100/6/12,5 μg (MS BDP/FF/GB) Middelhoge sterkte (MS) Vaste combinatie van extrafine beclometasondipropionaat 100 μg plus formoterolfumaraat 6 μg plus glycopyrroniumbromide 12,5 μg/ afgemeten dosis Dosisregime: BDP/FF/GB 100/6/12,5 μg per inhalatie, 2 inhalaties BID, totale dagelijkse dosis 400/24/50 μg Toediening: onder druk gemeten dosisinhalator (pMDI) Opmerking: Proefpersonen die gewend zijn om hun astma pMDI-medicatie in te ademen met een voorzetkamer of problemen ondervinden bij het overschakelen van een ander type inhalator (bijv. Droge poederinhalator) moet een afstandsstuk gebruiken om de pMDI-onderzoeksmiddelen in te nemen. OLE-fase: CHF 5993 100/6/12,5 μg pMDI (MS BDP/FF/GB) Middelhoge sterkte (MS) Vaste combinatie van extrafine beclometasondipropionaat 100 μg plus formoterolfumaraat 6 μg plus glycopyrroniumbromide 12,5 μg/ gedoseerde dosis Dosisregime: BDP/FF/GB 100/6/12,5 μg per inhalatie, 2 inhalaties BID, totale dagelijkse dosis 400/24/50 μg Toediening: onder druk gemeten dosisinhalator (pMDI) Opmerking: Proefpersonen die gewend zijn om hun pMDI-medicatie voor astma met een voorzetkamer te inhaleren tijdens de hoofdfase moeten een voorzetkamer blijven gebruiken om de pMDI-onderzoeksmiddelen in te nemen. CHF 5993 200/6/12,5 μg pMDI (HS BDP/FF/GB) Hoge sterkte (HS) Vaste combinatie van extrafine beclometasondipropionaat 200 μg plus formoterolfumaraat 6 μg plus glycopyrroniumbromide 12,5 μg/gedoseerde dosis. Dosisregime: BDP/FF/GB 200/6/12,5 μg per inhalatie, 2 inhalaties BID, totale dagelijkse dosis 800/24/50 μg Toediening: onder druk gemeten dosisinhalator (pMDI) Opmerking: Proefpersonen die gewend zijn om hun pMDI-medicatie voor astma met een voorzetkamer te inhaleren tijdens de hoofdfase moeten een voorzetkamer blijven gebruiken om de pMDI-onderzoeksmiddelen in te nemen.

cf. E4 and E9