Gerandomiseerde, open-label studie met parallelle groepen om de effecten te onderzoeken van oraal BI 685509 alleen of in combinatie met empagliflozine op portale hypertensie na 8 weken behandeling in patiënten met klinisch significante portale hypertensie (CSPH) bij gecompenseerde cirrose.

1. Getekende en gedateerde schriftelijke toestemmingsformulier in
overeenstemming met ICH-GCP en lokale wetgeving voorafgaand aan toelating tot
het onderzoek.
2. Man of vrouw die >= 18 jaar is (of die de wettelijke leeftijd heeft in landen
waar die ouder is dan 18) en <= 75 jaar oud is bij screening (Bezoek 1a)
3. Klinische symptomen van CSPH zoals beschreven in een van de onderstaande
punten. Elke proefpersoon moet een gastroscopie ondergaan tijdens de
screeningsperiode (Visit 1b) of binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
(Visit 1b).
• gedocumenteerd endoscopisch bewijs van slokdarmvarices en/of maagvarices bij
screening (Visit 1b) of binnen 6 maanden voorafgaand aan screening (Visit 1b)
• gedocumenteerde endoscopisch behandelde slokdarmvarices als preventieve
behandeling
4. CSPH gedefinieerd als baseline HVPG >= 10 mmHg (gemeten bij bezoek 1c),
gebaseerd op een lokale interpretatie van de drukmeting
5. Diagnose van gecompenseerde cirrose als gevolg van HCV, HBV of NASH met of
zonder T2DM. De diagnose van cirrose moet gebaseerd zijn op histologie
(historische gegevens zijn acceptabel) of op klinisch bewijs van cirrose (bijv.
aantal bloedplaatjes < 150 x 109/L [150 x 103/µl], nodulair leveroppervlak op
beeldvorming of splenomegalie enz.)
Diagnose van NASH is gebaseerd op een van de volgende:
• Huidige of historische histologische diagnose van NASH OF steatose
OF
• Klinische diagnose van NASH op basis van historische of huidige beeldvorming
diagnose van leververvetting (Fibroscan, Ultrasound, MRI, CT) EN ten minste 2
huidige of historische co-morbiditeiten van het metabool syndroom
(overgewicht/obesitas, T2DM, hypertensie, hyperlipidemie)
6. Bereid en in staat om HVPG-metingen te ondergaan zoals in het protocol
beschreven (gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker)
7. Als statines worden gebruikt, moet de dosis stabiel zijn gedurende ten
minste 3 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1b), zonder geplande
dosiswijziging gedurende het onderzoek
8. Als een behandeling met NSBB's of carvedilol wordt gebruikt, moet de dosis
stabiel zijn gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening (bezoek
1b), zonder geplande dosiswijziging gedurende het onderzoek
9. Als pioglitazone, GLP1-agonisten of vitamine E wordt gebruikt, moet de dosis
stabiel zijn gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening
(bezoek 1b), zonder geplande dosiswijziging gedurende het onderzoek
10. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten zeer effectieve
anticonceptiemethoden gebruiken volgens ICH M3 (R2). Dit resulteert in een laag
uitvalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik
vanaf het randomisatiebezoek (bezoek 2) tot 7 dagen na de laatste behandeling
in deze studie. De patiënt moet tijdens deelname aan het onderzoek akkoord gaan
met periodieke zwangerschapstesten
11. Mannen die een kind kunnen verwekken en die een vrouwelijke seksuele
partner hebben die kinderen kunnen krijgen, moeten een condoom gebruiken met of
zonder zaaddodend middel, of volledige seksuele onthouding aannemen, of een
vasectomie ondergaan (met passende post-vasectomiedocumentatie van de
afwezigheid van sperma in het ejaculaat), vanaf het randomisatiebezoek (bezoek
2) tot 7 dagen na de laatste behandeling in deze studie.

1. Eerdere klinisch significante decompensatie gebeurtenissen (bijv.
ascites [meer dan perihepatische ascites], VH en/of openlijke/schijnbare HE)
2. Geschiedenis van andere vormen van chronische leverziekte (bijv.
alcohol-gerelateerde leverziekte (ARLD), auto-immuunziekte van de lever,
primaire biliaire sclerose, primaire scleroserende cholangitis, ziekte van
Wilson, hemachromatose, alfa-1-antitrypsine [A1At]-deficiëntie)
3. Patiënten zonder adequate behandeling voor HBV, HCV of NASH volgens
lokale richtlijnen (bijv. antivirale therapie voor chronische HBV- of
HCV-infectie of aanpassing van levensstijl bij NASH)
• indien behandeld met curatieve antivirale therapie voor HCV, geen aanhoudende
virologische respons (SVR) of aanhoudende SVR gedurende minder dan 2 jaar
voorafgaand aan screening of indien HCV-RNA detecteerbaar is
• Indien antivirale therapie is gebruikt voor HBV, minder dan 6 maanden op een
stabiele dosis voorafgaand aan screening, met geplande dosiswijziging tijdens
het onderzoek of HBV-DNA detecteerbaar
• Gewichtsverandering >= 5% binnen 6 maanden voorafgaand aan screening
4. Moet of wil doorgaan net de inname van medicijnen die voor dit onderzoek
verboden zijn of een andere gelijktijdige therapie die waarschijnlijk (op basis
van het oordeel van de onderzoeker) de veilige uitvoering van het onderzoek te
verstoren
5. SB < 100 mmHg en DB < 70 mmHg bij screening (bezoek 1a)
6. Model van End-stage Liver Disease (MELD) score van > 15 bij screening
(bezoek 1a),
berekend door het centraal laboratorium
7. Leverfunctiestoornis gedefinieerd als een Child-Turcotte-Pugh-score >= B8
bij screening (bezoek 1a), berekend door lokale centrum, met behulp van
centrale laboratoriumresultaten
8. ALT of AST > 5 maal de bovengrens van normaal (ULN) bij screening
(bezoek 1a), gemeten door het centraal laboratorium
9. eGFR (CKD-EPI-formule) < 20 mL/min/1,73 m2 bij screening (bezoek 1a),
gemeten door het
centraal laboratorium
10. Alfa-fetoproteïne > 50 ng/ml (> 50 µg/L) bij screening (bezoek 1a),
gemeten door het
centraal laboratorium
11. Een actieve infectie met SARS-CoV-2 (of van wie bekend is dat deze een
positieve test heeft vanaf screening [bezoek 1a] tot randomisatie [bezoek 2])
12. Voorafgaande orthotope levertransplantatie
13. Voorafgaande of geplande TIPS of andere porto-systemische bypass-procedure
14. Bekende poortadertrombose
15. Geschiedenis van klinisch relevante orthostatische hypotensie,
flauwvallen of black-outs als gevolg van hypotensie of van onbekende oorsprong
(op basis van het oordeel van de onderzoeker)
16. QTcF-interval >450 ms bij mannen of >470 ms bij vrouwen bij screening
(bezoek 1a), een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of gelijktijdig
gebruik van therapieën met een bekend risico op Torsade de Pointes of geplande
start van dergelijke therapieën tijdens het onderzoek
17. Diabetes mellitus Type 1, of een geschiedenis van andere auto-immuun
oorzaken van diabetes mellitus (bijv. LADA)
18. Patiënten met een verhoogd risico op ketoacidose volgens de onderzoeker.
19. Contra-indicatie voor een van de onderzoekshandelingen (bijv. slechte
medewerking van de patiënt bij de gastroscopie, pacemakers voor FibroScan®
[indien gecontra-indiceerd op basis van lokale markt goedkeuring] enz.)
20. Grote operatie (groot, volgens de beoordeling van de onderzoeker)
uitgevoerd binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie (bezoek 2) of gepland
tijdens de studie, b.v. heup vervanging.
21. Elke gedocumenteerde actieve of vermoede maligniteit of geschiedenis van
maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan screening (bezoek 1a), behalve
adequaat behandelde basaalcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de
baarmoederhals
22. Geschiedenis van (in de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie [bezoek 2]),
of aanhoudend, chronisch geneesmiddelmisbruik. Of niet verwacht te voldoen aan
de protocolvereisten om een andere reden die, gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker, de patiënt een onbetrouwbare proefpersoon maakt of die het
onderzoek onwaarschijnlijk niet voltooid zoals gepland
23. Eerdere randomisatie in deze studie, eerdere blootstelling aan BI 685509,
of een allergie / contra-indicatie voor BI 685509 en/of één van de hulpstoffen
24. Momenteel deelneemt in een ander onderzoeks met een apparaat of medicijn.
Of minder dan 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is)
voorafgaand aan randomisatie (bezoek 2) sinds het beëindigen van een ander
onderzoek met een apparaat of medicijn, of het ontvangen van andere
onderzoeksbehandeling(en)
25. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te
worden tijdens het onderzoek
26. Elke andere medische aandoening die, op basis van het oordeel van de
onderzoeker, een veiligheidsrisico vormt voor de patiënt of kan interfereren
met de doelstellingen van het onderzoek