In deze studie wordt onderzocht hoe goed de combinatie van de twee geneesmiddelen, zibotentan en dapagliflozine, werkt voor de behandeling van chronische nierziekte bij patiënten. We vergelijken het effect van zibotentan en dapagliflozine met het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diabetescomplicaties
- Nefropathieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Om de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in albuminurie te
beoordelen na 4 weken gecombineerde behandeling met zibotentan en
dapagliflozine versus vier weken behandeling met zibotentan alleen bij
patiënten met albumine: creatinineverhouding tussen 100 en 3500 mg / g op
stabiele ACEi of ARB behandeling.
Secundaire uitkomstmaten
• Om het effect van een gecombineerde zibotentan / dapagliflozin -behandeling
versus zibotentan alleen te beoordelen op:
- Extracellulaire vloeistof gemeten met bio-impedantiespectroscopie
- Lichaamsgewicht
- NT-proBNP en BNP
- Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en extracellulair volume (ECV) met
behulp van iohexolklaringstechnieken.
- Hematocriet
- Systolische en diastolische bloeddruk
• Om het effect van zibotentan / dapagliflozin versus zibotentan op
geselecteerde neurohormonen / biomarkers te beoordelen:
- Renine-angiotensine-aldosteronsysteemmarkers (plasma en urine)
- Copeptin (surrogaat van vasopressine)
Achtergrond van het onderzoek
Dapagliflozine is een geneesmiddel dat het zout- en suikerverlies in de urine
verhoogt. Dapagliflozine vermindert het eiwitgehalte in de urine en er is
aangetoond dat het de hart- en nierfunctie beschermt bij patiënten met
chronische nierziekte. Albuminuria vormt een belangrijke aanwijzing voor
nierschade. Een verlaging van albuminuria houdt verband met bescherming van de
nieren.
Zibotentan is een nieuw onderzoeksmiddel dat de bloeddruk verlaagt en,
vergelijkbaar met dapagliflozine, albuminuria bij patiënten verlaagt.
Zibotentan kan vochtophoping en hartfalen veroorzaken. Dapagliflozine zou de
vochtretentie als gevolg van zibotentan kunnen verminderen, terwijl de
combinatie van zowel zibotentan als dapagliflozine het eiwitgehalte in de urine
meer kan verminderen, en daardoor mogelijk de nieren beter kan beschermen, dan
zibotentan of dapagliflozine alleen.
Doel van het onderzoek
In deze studie wordt onderzocht hoe goed de combinatie van de twee
geneesmiddelen, zibotentan en dapagliflozine, werkt voor de behandeling van
chronische nierziekte bij patiënten. We vergelijken het effect van zibotentan
en dapagliflozine met het effect van een placebo. Het belangrijkste doel van
het onderzoek is om te onderzoeken of een combinatie van zibotentan en
dapagliflozine mogelijk gunstige effecten heeft op reductie van albuminuria in
vergelijking met zibotentan alleen. Het tweede doel is om te onderzoeken of de
combinatie van zibotentan en dapagliflozine een effect heeft op vochtretentie
in vergelijking met zibotentan alleen.
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek heeft een cross-over opzet, wat betekent dat patienten,
afhankelijk van het randomisatieschema, achtereenvolgens dapagliflozine,
zibotentan, een combinatie van dapagliflozine en zibotentan of placebo krijgen.
Dapagliflozine wordt voorgeschreven in een dosis van 10 mg/dag. Zibotentan
wordt voorgeschreven in een dosis van 1.5 mg/dag.
Het onderzoek bestaat uit een screeningsbezoek, een inloopperiode van 4 weken
(tot maximaal 16 weken) voor proefpersonen die geen stabiele
ACEi/ARB-behandeling krijgen, 2 opeenvolgende dubbel blinde
behandelingsperioden van 4 weken ieder gescheiden door een wash-outperiode van
4 weken. De derde behandelperiode duurt 6 weken.
Patienten worden willekeurig toegewezen aan twee strata waarbij de volgorde van
de medicatie in periode 1 en 2 binnen elk stratum door randomizaite wordt
bepaald:
Stratum 1: periode 1: zibotentan , periode 2: placebo , periode 3:
dapagliflozine/placebo en tenslotte de combinatie van zibotentan en
dapagliflozine
Stratum 2: periode 1: dapagliflozine, periode 2: zibotentan, periode 3:
dapagliflozine/placebo en tenslotte de combinatie van zibotentan en
dapagliflozine
Bovenstaande houdt in dat er in totaal 8 verschillende randomisatie
mogelijkheden zijn: de eerste twee behandelperioden in elke stratum zijn
willekeurig, wat betekent dat een patient kan beginnen met zibotentan of
placebo in startum 1 en met dapagliflozine of zibotentan in stratum 2. De derde
behandelingsperiode begint met een behandeling van 2 weken met ofwel
dapagliflozine ofwel placebo, waarbij eveneens door randomisatie wordt bepaald
of de patient in de dapagliflozine- of placebogroep wordt geplaatst. Gedurende
de resterende 4 weken van de derde periode krijgen alle patienten de combinatie
van zowel zibotentan als dapagliflozine (open-label).
Alle patiënten komen 10 keer in 6 maanden naar het ziekenhuis. Een bezoek duurt
ongeveer 4.5 uur. Daarnaast wordt iedere patient 6 keer gebeld door de
onderzoeker, tweemaal tijdens iedere behandelperiode. De patient krijgt dan
vragen over het gebruik van de medicatie en adverse events. Deze
telefoongesprekken duren ongeveer 15 minuten.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Toevoeging van dapagliflozine, zibotentan of een combinatie van beide vergeleken met placebo als aanvulling op stabiele achtergrondtherapie gedurende ten minste 4 weken met een ACEi of ARB volgens de huidige richtlijnen.
Inschatting van belasting en risico
Patiënten lopen risico op bijwerkingen als gevolg van de
onderzoeksgeneesmiddelen dapagliflozine en zibotentan.
De meest relevante potentiële risico's als gevolg van dapagliflozine zijn:
urineweginfecties, genitale infecties, hypovolemie, elektrolytstoornissen en
ketoacidose. Zibotentan kan vochtretentie, oedeem, hartfalen (bij gevoelige
patiënten), misselijkheid, braken en verdunningsanemie veroorzaken.
Zoals bij alle bloedafnames, bestaat er een risico op lichte pijn, plaatselijke
irritatie, bloeding of blauwe plekken op de prikplaats. Er is een kleine kans
op een licht gevoel in het hoofd en / of flauwvallen.
Het is mogelijk dat een allergische reactie ontstaat in reactie op de
Iohexol-nierfunctietest, waaronder netelroos en ernstigere allergische reacties.
Het is niet te verwachten dat de patiënten een behandelingsvoordeel ondervinden
van deelname aan deze mechanistische studie.
Algemeen / deelnemers
Hanzeplein 1
Groningen 9700 RB
NL
Wetenschappers
Hanzeplein 1
Groningen 9700 RB
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Leeftijd >=18 en <=75 jaar
Urine Albumine:Creatinineverhouding> 100 mg / g en <= 3500 mg / g in een eerste
ochtend urine
eGFR >= 30 ml / min / 1,73 m2
Op een stabiele dosis van een ACEi of ARB gedurende ten minste 4 weken
voorafgaand aan randomisatie
Bereid om informed consent te ondertekenen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Diagnose van diabetes type 1
Ziekte met minimale verandering, onstabiele snel voortschrijdende nierziekte
en/of nierziekte die significante immunosuppressie vereist, autosomaal
dominante of autosomaal recessieve polycystische nierziekte
Hba1c> 12,5%
Eiwituitscheiding via de urine> 3500 mg / dag
Hartfalen NYHA Klasse III of IV
NT-proBNP> 600 pg / ml
Acuut coronair syndroom in de afgelopen 6 maanden
Ernstig perifeer oedeem na mening van de onderzoekers
Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP). WOCBP wordt gedefinieerd als vrouwen
die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische
sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale tubaligatie of
bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn.
Zwangerschap of borstvoeding
Indicatie voor immunosuppressiva volgens het oordeel van de behandelende arts.
Actieve maligniteit afgezien van behandeld plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom
van de huid in de afgelopen 5 jaar.
Gebruik van de co-interventionele behandelingen binnen 6 weken na screening is
niet toegestaan.
Elke medicatie, chirurgische of medische aandoening die de absorptie,
distributie, metabolisme of uitscheiding van medicatie aanzienlijk zou kunnen
veranderen, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:
Geschiedenis van actieve inflammatoire darmziekte in de afgelopen zes maanden;
Grote chirurgie van het maagdarmkanaal zoals gastrectomie, gastro-enterostomie
of darmresectie;
Gastro-intestinale ulcera en / of gastro-intestinale of rectale bloeding in de
afgelopen zes maanden;
Pancreasletsel of pancreatitis in de afgelopen zes maanden;
Bewijs van leverziekte zoals bepaald door een van de volgende: ALT- of
AST-waarden die 3x ULN overschrijden bij het screeningbezoek, een
voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie, een voorgeschiedenis van
slokdarmvarices of een voorgeschiedenis van portocaval-shunt;
Bewijs van urinewegobstructie of problemen met plassen bij screening
Ernstige leverfunctiestoornis
Voorgeschiedenis van epilepsiesyndroom
Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid of contra-indicaties voor
dapagliflozine
Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of contra-indicaties voor jodiumhoudende
contrastmiddelen
Onderwerp die, naar de beoordeling van de onderzoeker, mogelijk risico loopt op
uitdroging of volumedepletie die de interpretatie van werkzaamheids- of
veiligheidsgegevens kan beïnvloeden
Deelname aan een klinisch onderzoek binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste
dosering.
Donatie of verlies van 400 ml of meer bloed binnen 8 weken voorafgaand aan de
eerste dosering.
Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen de 12 maanden voorafgaand aan
de dosering, of bewijs van dergelijk misbruik zoals aangegeven door de
laboratoriumtesten die zijn uitgevoerd tijdens de screening of volgens de
beoordeling van de onderzoeker.
Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of onwil om te voldoen aan
het studieprotocol.
Elke chirurgische of medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker
de patiënt een hoger risico kan opleveren vanwege zijn / haar deelname aan het
onderzoek, of die waarschijnlijk verhindert dat de patiënt voldoet aan de
vereisten van het onderzoek of het onderzoek voltooit.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-001324-18-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05570305 |
| CCMO | NL77104.042.21 |