Een gerandomiseerd klinisch onderzoek naar ANDEXANET ALFA bij patiënten met een acute intracraniële bloeding die een orale factor Xa-remmer krijgen

Andexxa® (andexanet) werd goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten van
Amerika als een antidotum voor wie
bloedverdunners heeft genomen zoals rivaroxaban of apixaban en die bijgevolg
een serieuze of een levensbedreigende bloeding
doormaakt. Andexanet is op voorwaarde goedgekeurd, wat wil zeggen dat het nog
niet de volledig werd aangetoond dat het product
effectief bloedingen helpt stoppen. Dit onderzoek werd opgesteld om te bepalen
of Andexanet effectiever is dan de huidige zorgen
om een bloeding te stoppen in deze setting.
Andexanet werd nog niet goedgekeurd in ander regio*s zoals Europa, of Canada,
maar het kan wel gebruikt worden voor klinische
onderzoeken zoals deze. In alle regio*s is andexanet toegelaten als een
experimenteel medicijn voor patiënten die bloedverdunners
nemen zoals rivaroxaban of apixaban en die een serieuze of levensbedreigende
bloeding meemaken.
Andexanet is speciaal gericht op Factor Xa-inhibitoren. Andexanet is een
recombinant, gewijzigd menselijk eiwit in een niet-actieve
vorm van factor Xa, een eiwit die een sleutelrol speelt in de normale
bloedstolling. Andexanet werkt in op de bloedverdunner zodat
deze niet langer kan tussenkomen in de bloedstolling.
Andexanet is onderzocht bij dieren en bij ongeveer 416 gezonde vrijwilligers
bij eerdere, afgeronde onderzoeken en bij 185
patiënten met actieve of levensbedreigende bloedingen die behandeld worden met
andexanet in het ANNEXA-4-onderzoek

Bij patiënten met acute intracerebrale bloedingen die een orale FXa-remmer
krijgen, zijn de doelstellingen van dit onderzoek als
volgt:
Primaire werkzaamheidsdoelstelling:
• Het effect evalueren van andexanet versus de gebruikelijke zorg wat betreft
het teweegbrengen van effectieve hemostase.
Secundaire werkzaamheidsdoelstelling:
• Het effect evalueren van andexanet versus de gebruikelijke zorg wat betreft
de anti-fXa-activiteit.
• Het effect evalueren van andexanet versus de gebruikelijke zorg wat betreft
neurologische functie.
Bijkomende werkzaamheidsdoelstellingen:
• Het effect evalueren van andexanet versus de gebruikelijke zorg wat betreft
trombinegeneratie.
• De relatie evalueren van tussen de anti-fXa-activiteit en het bereiken van
hemostatische werkzaamheid.
• Het optreden en het resultaat evalueren van extracraniële bloeding.
• Het effect evalueren van andexanet versus de gebruikelijke zorg wat betreft
de gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit.
Veiligheidsdoelstellingen:
• Het optreden van trombotische events (TE*s) evalueren over een periode van 30
dagen.
• Evalueren van de sterfte in het ziekenhuis en van de 30-dagensterfte (door
welke oorzaak dan ook, cardiovasculair en
bloedingen).
• Het evalueren van voorkomende invasieve intracraniale procedures na
randomisatie.
• De duur van de eerste ziekenhuisopname voor primaire bloedingen evalueren.
• De opeenvolging van ziekenhuisopnames evalueren.
• Ongewenste voorvallen (AE*s) en vitale tekenen evalueren.
• De immunogeniciteit van andexanet evalueren.

Het betreft een gerandomiseerde, in meerdere centra verrichte klinische proef,
ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van
andexanet te bepalen in vergelijking met de gebruikelijke zorg bij patiënten
met acute intracerebrale bloeding binnen 6 uur na het
optreden van de symptomen (vanaf de basislijnscan) en binnen 15 uur na het
nemen van een orale FXa-remmer (vanuit
randomisatie). De proef zal gebruikmaken van een prospectief, gerandomiseerd,
open-labelontwerp, aangezien het onmogelijk is
de Onderzoeker te blinderen voor de toegewezen behandeling gezien de vele
therapeutische opties die beschikbaar zijn onder de
gebruikelijke zorg. De primaire werkzaamheid wordt beoordeeld door een
geblindeerde uitkomsten-beoordelingscommissie
(Endpoint Adjudication Committee of EAC). Bij de beoordeling van de
hemostatische werkzaamheid zal een geblindeerd
laboratorium voor beeldvorming alle beschikbare scans beoordelen. Er zijn
ongeveer 900 patiënten gepland om aan het onderzoek
deel te nemen.
Zodra de criteria om in aanmerking te komen zijn bevestigd en de
basislijn-beoordelingen zijn uitgevoerd, zullen de patiënten 1:1
worden gerandomiseerd om ofwel andexanet ofwel de gebruikelijke zorg te
ontvangen, gestratificeerd door de reactie op het
plaatselijke beoogde hulpmiddel dat gewoonlijk wordt gebruikt alsmede door de
opmeting (scan) van de tijd vanaf de aanvang van
het symptoomtot de basislijn. De randomisatie moet gebeuren binnen 15 uur na de
laatste dosis van de FXa-remmer. Als een lokaal anti-fXa activiteitsniveau dat
wordt verkregen binnen 2 uur vóór de toestemming > 100 ng/mL is (of hoger dan
de equivalente
IU/mL-drempel bij een Laag-moleculair-gewicht heparine (LMWH)-analyse; zie de
handleiding van het laboratorium), kan de patiënt
worden toegelaten tot de proef, ongeacht het tijdstip van de laatste dosis, en
moet de patiënt het hoge andexanet-doseringsschema
krijgen. De vooraf gespecificeerde perioden en/of de niveaus voor
anti-fXa-activiteit zijn bedoeld om er zeker van te zijn dat de antifXa-
activiteit bij de patiënten op een voldoende hoog niveau ligt. Gebruikelijke
zorg zal bestaanuit elke andere behandeling -
inclusief geen behandeling - dan andexanet, toegediend binnen een periode van 3
uur na de randomisatie, die de onderzoeker
en/of andere behandelende artsen als aangewezen beschouwen. Voor de behandeling
met andexanet krijgen de patiënten een van
de twee doseringsschema's van andexanet naargelang van het type FXa-remmer dat
ze kregen en de hoeveelheid en timing van
de recentste dosis. Andexanet zal worden toegediend via een intraveneuze (IV)
bolus gedurende ~15 tot 30 minuten, onmiddellijk
gevolgd door een continue infusie toegediend gedurende ~120 minuten. Er zal
geen cross-over gebeuren tussen de
behandelgroepen.
Het is de bedoeling dat alle patiënten na de toewijzing van de behandeling er
zo snel mogelijk mee beginnen. Voor: 1) anti-fXaactiviteit;
en 2) diagnostische evaluaties ter ondersteuning van de hemostatische
werkzaamheid (d.w.z. beeldvormingstests), wordt
de basislijn gedefinieerd als de meest recente beoordeling binnen 15 minuten
respectievelijk 120 minuten vóór randomisatie. Voor
beoordelingen van de werkzaamheid na de basislijn wordt tijd 0 gedefinieerd als
randomisatie.
Ongewenste voorvallen, met inbegrip van ernstige AE*s (SAE's) en overleving
zullen worden geëvalueerd tijdens het bezoek op dag
30 na de behandeling voor alle patiënten. Het onderzoeksoverzicht is te vinden
in Bijlage A.
De primaire werkzaamheidsuitkomst zal worden beoordeeld op basis van de
gegevens verzameld in de 12 uur na randomisatie. Het
is de bedoeling de volgende gegevens te verkrijgen: beeldvorming en klinische
elementen: MRI- of CT-scan van de hersenen,
beoordeling met behulp van de NIHSS (National Institutes of Health Stroke
Score), uitgevoerd door een geblindeerde persoon
(Appendix E) en bijkomende verslagen inzake de binnenkomst van medicijnen en
ziekenhuisdossiers voor de reddingstherapie.
De geblindeerde, onafhankelijke EAC beoordeelt de beoordeling van de
hemostatische werkzaamheid, evenals alle sterfgevallen
en mogelijke TE*s. Alle brondocumenten worden opgesteld in functie van het
blinderen van de EAC. De onafhankelijke EAC wordt
geblindeerd voor alle anti-fXa-activiteiten en behandelingen. Een
onafhankelijke Raad voor toezicht op de veiligheid van gegevens
(DSMB) zal periodiek alle veiligheidsgegevens in geaggregeerde vorm beoordelen
en zal ook een tussentijdse analyse uitvoeren
nadat 50 % van de verwachte monsteromvang is beoordeeld. De DSMB zal de
bevoegdheid krijgen om aanbevelingen te doen met
betrekking tot de wijziging van het onderzoek of om voor te stellen het
onderzoek voortijdig te stoppen in verband met de afweging
tussen de risico's en de baten. Het DSMB-Handvest geeft een overzicht van alle
activiteiten van deze commissie.

Andexanet wordt toegediend als intraveneuze bolus, waarna meteen continue infusie plaatsvindt. Er zijn twee mogelijke doseerregimes: Dosis Eerste IV-bolus * Daaropvolgende IV-infusie * Laag 400 mg bij een doeldosering van 30 mg/min gedurende ~15 minuten 480 mg bij een doeldosering van 4 mg/min gedurende 120 minuten Hoog 800 mg bij een doeldosering van 30 mg/min gedurende max. ~30 minuten 960 mg bij een doeldosering van 8 mg/min gedurende 120 minuten

niet van toepassing