Inductie van genezing bij vroege artritis. Een enkel geblindeerde gerandomiseerde klinische trial.

Op basis van eerder onderzoek zullen reumatologen nu, in de dagelijkse
klinische praktijk, behandeling zo vroeg mogelijk beginnen bij patiënten met
(vermoedelijke) reumatoïde artritis (RA), gericht op het bereiken van een
snelle remissie. En daarbij dan ook vaak proberen medicatie af te bouwen,
mogelijk tot nul. Deze aanpak heeft geresulteerd in significante verbeteringen
in de uitkomsten van patiënten met vroege RA. Omdat ziekteactiviteit snel en
effectief wordt onderdrukt, wordt het functionele vermogen verbeterd tot bijna
normaal en wordt progressie van radiologische schade voorkomen. Bij een groot
deel van RA-patiënten is het nu mogelijk om medicatie af te bouwen en soms te
stoppen.
In de Leidse EAC (early arthritis clinic) hebben we laten zien dat er een kans
lijkt te zijn dat ten gevolge van het starten van een effectieve behandeling
chroniciteit kan worden voorkomen en langdurige medicijnvrije remissie behaald
kan worden.

Tot op heden zijn reumatologen in staat om undifferentiated arthritis
(UA)-patiënten zo vroeg mogelijk te herkennen en te behandelen, te beginnen met
methotrexaat (MTX), een conventionele synthetische ziekte-modificerende
anti-reumatische drug (csDMARD), in overeenstemming met EULAR / ACR aanbeveling
1 over de behandeling van vroege artritis.
Hoewel de voordelen van vroege start van de behandeling voor patiënten met RA
duidelijk zijn, is dit voor patiënten met UA minder het geval. Sommigen hebben
mogelijk alleen tijdelijke symptoomverlichting nodig met analgetica,
niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en / of een enkele
injectie met corticosteroïden, omdat bij maximaal 30% van de UA-patiënten de
symptomen in spontane remissie gaan.
Toch blijft de meerderheid van de UA-patiënten chronische artritis hebben,
ongeveer de helft daarvan gaat over naar classificeerbare RA. Er zijn maar
weinig onderzoeken die hebben getest of vroege behandeling met DMARDs in UA
leidt tot inductie van remissie of zelfs eerdere symptoomverlichting.
Methotrexaat (met dosisaanpassing gericht op lage ziekteactiviteit (Disease
Activity Score, DAS <=2.4)) is vergeleken met een placebo in de PROMPT-studie
bij 110 patiënten met ongedifferentieerde artritis (UA). De resultaten toonden
aan dat bij patiënten met positieve ACPA, methotrexaat (MTX) progressie naar RA
voorkwam. Echter, toen MTX na 12 maanden werd gestopt, gingen de meeste
patiënten nog steeds vooruit. Bij UA-patiënten zonder ACPA presteerde MTX niet
beter dan placebo.
Als een vroege DMARD-behandeling beter is dan afwachten, is MTX de beste optie
voor de behandeling van UA? Ondanks dat het de *hoeksteen* van RA-behandeling
is, is MTX als initiële monotherapie alleen succesvol bij het induceren van
vroege remissie bij een minderheid van patiënten met classificeerbare RA.
Vooral bij het streven naar snelle werkzaamheid is een nadeel van MTX dat het
traag werkt. Internationale aanbevelingen adviseren daarom om vroege
RA-patiënten (tijdelijk) gelijktijdig te behandelen met corticosteroïden. En
ondanks dat het over het algemeen veilig is, wordt MTX bij veel patiënten
geassocieerd met misselijkheid, malaise en verhoogde leverenzymen.
Van een recent ontwikkeld multi-target antireumatisch geneesmiddel, JAK-remmer
baricitinib, is aangetoond dat het sneller werkt dan MTX bij patiënten met
vroege RA. Het kan ook effectiever zijn dan MTX bij het induceren van snelle
remissie bij patiënten met UA. Als dit het geval is, moet worden beantwoord of
patiënten dan onmiddellijk kunnen stoppen met baricitinib, of dat het beter is
om nog 6 maanden door te gaan om terugval te voorkomen en genezing te
verzekeren.

Primaire doelen:
Het bewerkstelligen van:
- wat de beste behandeling is, MTX of baricitinib, om een **snelle verlichting
van de symptomen van recent ontstane UA te garanderen, op basis van klinische
en door de patiënt gerapporteerde resultaten vanaf baseline tot 3 maanden.

Secundaire doelen:
Het bewerkstelligen van:
- wat de beste strategie is om vroege remissie (binnen 3 maanden) van recent
ontstane ongedifferentieerde artritis (UA) te verzekeren: vroege behandeling
met methotrexaat (MTX) of baricitinib of vertraagde behandeling in het geval
dat spontane remissie niet binnen 3 maanden optreedt.
- wat de beste strategie is om genezing (of langdurige medicijnvrije remissie)
van recent ontstane UA te bereiken: vroege behandeling met MTX of baricitinib
-Wat is de beste behandeling om progressie van vroege artritis naar reumatoïde
artritis te voorkomen (of uit te stellen)
- wat de beste behandeling is wat betreft de (in)tolerantie van patiënten voor
medicatie en gemelde bijwerkingen (inclusief depressieve gevoelens) en
medicijntoxiciteit in de loop van de tijd
- wat de beste behandeling is om na verloop van tijd een optimaal functioneel
vermogen te garanderen
- wat de beste behandeling is wat betreft de tevredenheid van patiënten over de
behandeling, die na 3 maanden moet worden beoordeeld voor NSAID's, MTX of
baricitinib


- Verkenningsdoelen:
* identificeren van potentiële patiënt- en / of ziektekenmerken die
geassocieerd zijn met klinische respons en ziekte-uitkomsten in de 3
behandelingsstrategieën.
* identificeren van potentiële factoren in ziekteperceptie en / of
copingstrategieën van patiënten die worden geassocieerd met functionele
resultaten en kwaliteit van leven (HAQ en SF-36) ongeacht ziekteactiviteit.

Dit zal een enkel geblindeerde (met behulp van onafhankelijke beoordelaars van
ziekteactiviteit) gerandomiseerde klinische studie met meerdere centra zijn.

Studiegroep expertise
Onze studiegroep is uitstekend voorbereid om het voorgestelde onderzoek uit te
voeren en te voltooien. In Nederland bestaat er een vaste methodiek om
patiënten met (vermoedelijke) artritis zo snel mogelijk door te verwijzen naar
de reumatoloog. In onze poliklinieken voor reumatologie hebben we *slots*
gereserveerd voor dergelijke patiënten om verwijzingsvertragingen te voorkomen.
Sinds 1997 volgen we deze patiënten systematisch op in de Leiden Early
Arthritis Clinic (EAC). Sinds 1993 werken we samen met reumatologen in
ziekenhuizen in het zuidwesten van Nederland door middel van de Stichting
Toegepast Reumatologisch Onderzoek. Samen hebben we verschillende grote
multicenter-onderzoeken gedaan bij patiënten met vroege RA en / of UA om de
behandelstrategieën voor deze patiënten te verbeteren: de BeSt-studie,
PROMPT-studie en IMPROVED studie. Gecombineerd hebben deze studies geresulteerd
in meer dan 90 publicaties in belangrijke reumatologische tijdschriften. In
navolging van gegevens uit het Leidse 'klinisch verdachte artralgie' (CSA)
cohort, doen we momenteel een doorlopend multicenter gerandomiseerd klinisch
onderzoek om methotrexaat tegen placebo te testen om te zien of (en in welke)
patiënten met CSA-ontwikkeling van klinische artritis kan worden voorkomen. Zo
hebben we aangetoond voorop te lopen bij het ontwikkelen van
behandelverbeteringen voor patiënten met artritis en hebben we de
infrastructuur, kennis en ervaring om de momenteel voorgestelde studie uit te
voeren.

Aard en omvang van de last en risico's verbonden aan participatie, baten en
groepsgebondenheid
Patiënten wordt gevraagd om elke drie maanden terug te keren voor
studiebezoeken, om daarbij fysieke onderzoeken en laboratoriumtests te
ondergaan (ca. 6 ml per bloedafname), meerdere vragenlijsten in te vullen,
röntgenfoto's van handen en voeten te laten maken om de 6 maanden en het
behandelingsprotocol te volgen zoals bepaald door randomisatie. Alle
behandelingen in dit onderzoek zijn geregistreerde medicijnen, routinematig
gebruikt voor de behandeling van vroege artritis, met uitzondering van
baricitinib, wat momenteel is goedgekeurd en wordt gebruikt voor de behandeling
van reumatoïde artritis, maar niet wordt gebruikt voor vroege
ongedifferentieerde artritis. Dit zal in deze studie als studiemedicijn worden
verstrekt.
De voordelen van deelname houden verband met de voordelen van intensieve
monitoring en nauwe toegang tot zorg tijdens het onderzoek, en de potentiële
toegang tot behandeling met baricitinib, waarvan in onderzoeken bij patiënten
met reumatoïde artritis bewezen is dat het steeds sneller en effectiever is dan
methotrexaat en daarnaast ook veilig.

Na geïnformeerde toestemming ('informed consent') worden patiënten gerandomiseerd naar drie behandelingsgroepen: - arm 1: behandel symptomatisch met NSAID of COXIB en een enkele dosis intramusculaire of lokale intra-articulaire corticosteroïden en wacht op spontane remissie. - arm 2: methotrexaat (of sulfasalazine als alternatief) verhoogd tot de maximaal getolereerde dosis in 4 weken en een enkele dosis intramusculaire of lokale intra-articulaire corticosteroïden. NSAID of COXIB toegestaan. - arm 3: baricitinib en een enkele dosis intramusculaire of lokale intra-articulaire corticosteroïden. NSAID of COXIB toegestaan. Totale studieduur per patiënt: 12 maanden

Patiënten wordt gevraagd om elke drie maanden terug te keren voor
studiebezoeken, om fysieke onderzoeken en laboratoriumtests te ondergaan (ca. 6
ml per bloedafname), meerdere vragenlijsten in te vullen, röntgenfoto's van
handen en voeten te laten maken om de 6 maanden en het behandelingsprotocol te
volgen zoals bepaald door randomisatie. Alle behandelingen in dit onderzoek
zijn geregistreerde medicijnen, routinematig gebruikt voor de behandeling van
vroege artritis, met uitzondering van baricitinib, wat momenteel is goedgekeurd
en wordt gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis, maar niet wordt
gebruikt voor vroege ongedifferentieerde artritis. Dit zal in de huidige studie
als studiemedicijn worden verstrekt.
De voordelen van deelname hangen samen met de voordelen van intensieve
monitoring en nauwe toegang tot zorg tijdens het onderzoek, en de potentiële
toegang tot behandeling met baricitinib, waarvan in onderzoeken bij patiënten
met reumatoïde artritis bewezen is dat het sneller en effectiever is dan
methotrexaat en daarnaast veilig.