Verbeteren van de symptomatische behandeling met pyridostigmine en amifampridine: een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij patiënten met myasthenia gravis (IMPACT-MG)

Myasthenia gravis (MG) is een zeldzame auto-immuunziekte die wordt
gekarakteriseerd door spiervermoeidheid als gevolg van auto-antilichamen die
gericht zijn tegen componenten van de neuromusculaire overgang, meestal tegen
de acetylcholinereceptor (AChR). De initiële therapie voor de meeste patiënten
is een orale acetylcholinesteraseremmer, meestal pyridostigmine. Pyridostigmine
is geregistreerd als behandeling voor MG en wordt sinds de jaren veertig als
eerste stap in de symptomatische behandeling van MG gegeven. Echter, er zijn
nooit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid
en bijwerkingen van pyridostigmine te evalueren.
Amifampridine wordt frequent gebruikt bij andere ziekten van de neuromusculaire
overgang, met name het Lambert-Eaton-myastheen syndroom (LEMS) en congenitale
myasthenie. Het mogelijke gebruik van amifampridine als add-on bij
AChR-positieve MG is slechts in beperkte case reports beschreven. Er is nooit
een gerandomiseerde gecontroleerde studie uitgevoerd met betrekking tot de
werkzaamheid en bijwerkingen met amifampridine als add-on bij AChR-positieve
MG.

Het doel van dit onderzoek is om de effectiviteit en bijwerkingen van
pyridostigmine monotherapie en amifampridine als add-on te onderzoeken in
vergelijking met placebo bij patiënten met MG.

Er zal een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, cross-over
interventiestudie worden uitgevoerd, onderverdeeld in deel 1 en deel 2.

In het eerste deel van de studie zullen patiënten willekeurig worden toegewezen aan een van de twee opeenvolgende behandelingsperioden waarin patiënten ofwel eerst placebo en daarna pyridostigmine krijgen, of omgekeerd. De dosis pyridostigmine zal gebaseerd zijn op de optimale dosis vóór het onderzoek volgens de eigen ervaring van de patiënt. Elke behandelingsperiode duurt 5 dagen met een uitwasperiode van 2 dagen tussen elke behandelingsperiode. Metingen worden uitgevoerd op elke laatste dag van een behandelperiode (dag 5 en dag 12). Aan het einde van de twee behandelingsperioden hervatten de patiënten hun pre-studiedosis pyridostigmine. Patiënten kunnen in aanmerking komen voor deelname aan deel 2 op basis van de bij inclusie vastgestelde Myasthenia Gravis Impairment Index (MGII). Patiënten die >10 punten scoren, wat betekent dat ze nog enkele restsymptomen hebben op basis van de voor de patiënt acceptabele symptoomtoestanddrempel voor MGII, gaan door naar het tweede deel van het onderzoek. In het tweede deel van de studie zal het effect van twee doses amifampridine als aanvulling op pyridostigmine worden bestudeerd. Patiënten zullen willekeurig worden toegewezen aan een van de drie behandelingssequenties; 1) amifampridine 30 mg - amifampridine 60 mg - placebo of 2) amifampridine 60 mg - placebo - amifampridine 30 mg of 3) placebo - amifampridine 30 mg - amifampridine 60 mg. Iedere behandelingsperiode bestaat uit 5 dagen en wordt gescheiden door een uitwasperiode van 2 dagen. Metingen worden uitgevoerd op elke laatste dag van de behandeling (dag 19, dag 26 en dag 33). Patiënten hebben de mogelijkheid om deel te nemen aan een PK/PD-subonderzoek om de PK en PD van amifampridine bij AChR-positieve MG-patiënten te karakteriseren. Na afloop van deel 2, krijgen patienten de mogelijkheid om amifampridine te blijven gebruiken op off-label voorschrift van de behandelend neuroloog in het kader van klinische zorg. Voor deze patiënten zal een open-label extensie fase volgen waarbij er twee extra observatiemomenten zullen plaatsen (na 3 en 6 maanden).

Het eerste deel van het onderzoek duurt 2 weken en het tweede deel van het
onderzoek 3 weken. Patiënten zullen het ziekenhuis één keer moeten bezoeken
voor opname en zes keer tijdens het onderzoek (één keer per week met daarnaast
een baseline-bezoek aan het begin van het onderzoek).
Tijdens de bezoeken zullen de MGII, MG-ADL, QMG, MG-QoL15r, EQ-5D-5L en TSQM-9
worden verkregen. Voor veiligheidsmaatregelen zal controle van de vitale
functies worden uitgevoerd en zullen bloedmonsters worden genomen.
AChR-antilichaamniveaus worden gemeten bij baseline, na deel 1 en na deel 2 van
het onderzoek. Serumspiegels van pyridostigmine, bij voorkeur dalspiegels,
zullen tijdens beide delen van het onderzoek wekelijks worden bepaald.
Serumspiegels, bij voorkeur dalspiegels, van amifampridine zullen wekelijks
worden bepaald tijdens deel 2 van het onderzoek. Een ECG zal worden uitgevoerd
bij aanvang en wekelijks tijdens deel 2 van het onderzoek.
Patiënten wordt wekelijks gevraagd om een **vragenlijst over bijwerkingen in te
vullen en het aantal keren dat escape-medicatie is gebruikt inclusief het
effect van deze aanpassingen op de symptomen.
Patiënten die deelnemen aan de optionele PKPD Substudie verblijven op de dag
van de metingen in het ziekenhuis, in totaal 3 dagen. De bloedmonsters van de
verschillende tijdstippen zullen worden afgenomen van een perifere intraveneuze
canule.
De belasting voor patienten die deelnemen aan de open label extensie fase wordt
als laag ingeschat. Het betreft een observationele periode met een
observatiemoment na 3 en 6 maanden. In deze periode wordt de patient behandeld
met amifampridine in het kader van klinische zorg.

Bijwerkingen van pyridostigmine kunnen worden veroorzaakt door stimulatie van
de muscarinereceptor (misselijkheid, braken, diarree, buikpijn/buikkramp,
overvloedig tranen, speekselhypersecretie, hyperhidrose, wazig zien, abnormale
urine aandrang, hoofdpijn, aritmieën) of stimulatie van de nicotinereceptor
(spierzwakte en tachycardie) wat in ernstige gevallen kan resulteren in een
cholinerge crisis. Bijwerkingen zijn van voorbijgaande aard en zullen 3-4 uur
na inname van pyridostigmine afnemen. De verwachting is dat de bijwerkingen van
pyridostigmine mild zullen zijn aangezien patiënten dezelfde dosering
pyridostigmine reeds voor aanvang van het onderzoek gebruiken.
Bijwerkingen van amifampridine zijn onder meer voorbijgaande paresthesieën en
gastro-intestinale symptomen, zoals misselijkheid, diarree en buikpijn.
Epileptische aanvallen zijn gemeld, maar alleen bij doses amifampridine van
meer dan 100 mg per dag (terwijl in het onderzoek doseringen tot 60 mg zullen
worden onderzocht).