Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508369-34-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het doel van deze first-in-human (FIH, voor het eerste in mensen) studie is om de veiligheid, verdraagzaamheid,…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Mesotheliomen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
In de dosis escalatie van de studie zijn onderstaande de primaire
uitkomstmaten:
De veiligheid van IAG933: de incidentie en de ernst van bijwerkingen (Adverse
events, AEs) en ernstige bijwerkingen (SAEs) inclusief klinisch significante
wijzigingen in labwaarden, lichaamsmetingen of ECGs.
Incidentie en de aard van dosis limiterende toxiciteiten (DLTs) gedurende de
eerste cyclus van het dosergen.
Verdraagzaamheid: Dosis onderbrekingen, dosis reducties en dosis intensiteit.
In de dosis expansie zijn onderstaande de primaire uitkomst maten:
De veiligheid van IAG933: de incidentie en de ernst van bijwerkingen (Adverse
events, AEs) en ernstige bijwerkingen (SAEs) inclusief klinisch significante
wijzigingen in labwaarden, lichaamsmetingen of ECGs.
Verdraagzaamheid: Dosis onderbrekingen, dosis reducties en dosis intensiteit.
Secundaire uitkomstmaten
In het dosis escalatie deel zijn onderstaande de secundaire uitkomstmaten:
Overal response rate (ORR), ziekte controle rate (DCR) progressie vrije
overleving (PFS), duur van response (DOR) per recist v1.1
Plasma concentratie vs tijd profielen en gederiveerde PK parameters voor
IAG933, zoals Cmax, Tmax, Cmin, AUC, halfwaarde tijd, Racc.
In het dosis expansie deel zijn onderstaande de secundaire uitkomst maten:
ORR, DCR, PFS, DOR per recist v1.1, OS, plasma concentratie vs tijd profielen
en gederiveerde PK parameters voor IAG933, zoals Cmax, Tmax en AUC.
Achtergrond van het onderzoek
De hippo signaalweg is een overblijfsel van een signaleringsweg die een
essentiële rol speelt bij de embryonale ontwikkeling, controle over de grootte
van organen, epitheliale homeostase, regeneratie van weefsel en genezing van
wonden. Meerdere studies hebben de rol van de Hippo signaleringsweg
geïdentificeerd in migratie van kankercellen, invasie van andere weefsels en
metastasen.
De kernonderdelen van de Hippo signaleringsweg zijn het neurofibromine 2 (NF2)
mameliane sterile 20-like kinase 1 en 2 (MST1/2), groter tumor supressor kinase
1/2 (LATS1/2), twee menselijke anologen, Yes-geassocieerd eiwit (YAP) en een
transcriptie co-factor met PDZ-bindend motif (TAZ, ook bekend als WW domein
bevattende transcriptie regulator 1), en transcriptie versterker geassocieerd
domein (TEAD) familieleden (Pan 2010). De kinase cascade van de hippo
signaalweg reguleert de activiteit van de transcriptie cofactoren YAP en TAZ,
welke interacteert met TEADs en daarmee transcriptie van doelgenen bevordert
(Moroishi et al. 2015)
Wanneer de hippo signaalweg 'aan' staat, fosforiliseert MST1/2 en activeert
LATS1/2, welke daarop YAP/TAZ fosforilisere op meerdere serine residuen, wat
resulteert in een binding van 14-3-3, verblijf in het cytoplasma en
sequestratie, dit heeft tot gevolg dat er alomvertegenwoordiging en degradatie
plaatsvindt. Wanneer de Hippo signaalweg 'uit' staat, defosforiliseerd YAP/TAZ
en vindt er verplaatsing naar de kern van de cel plaats, wordt TEAD gebonden,
en vindt er transcriptie plaats van doelgenen die kritiek zijn voor de groei
van de cel, celdeling en overleving. (Pan 2010)
Overmatige activering van YAP en/of TAZ (en daarop volgende overmatige
activatie van het YAP/TAZ-TEAD transcriptie complex) is veelvuldig aanwezig bij
humane kankers (Anon 2017, Muramatsu et al 2011, Eun et al 2017) en hoge
expressie en localisatie in de kern van de cel van YAP/TAZ is geassocieerd met
een slechte prognose en resistentie voor behandeling (Jia 2003, Zanconato et al
2016). Hoge expressie van YAP/TAZ in de celkern is gevonden bij meerdere typen
kanker, inclusief, hoog-gradig borstkanker en triple-negatief borstkanker
(cordenonsi et al 2011, Diaz-Martin et al 2015), eveneens is dit geconstateerd
bij hoofd-hals tumoren, waar het correleerde met terugkomst van de kanker,
resistentie voor radio- en immunotherapie en een slechte uitkomst (Lee et al
2015). Bij oesofogeale tumoren, is YAP amplificatie en aanwezigheid in de
celkern een voorspeller voor een slechte prognose en resistentie voor
behandeling (Muramatsu et al 2011). Tevens is door YAP gereguleerde gen
expressie geassocieerd met een slechte prognose in colorectaal kanker
(Muramatsu et al 2011, Eun et al 2017). TAZ amplificatie is gevonden in
plaveiselcel tumoren in long kanker (Jia 2003, Sun et al 2019, Dey et al 2020)
en in eierstokkanker (Lamar 2012). Tevens is YAP/TAZ geïmpliceerd in de
ontwikkeling en progressie van metastasen. Studies geven aan dat ectopische
expressie van YAP een leidt tot hoge pro-metastatisch activiteit, in het
bijzonder bij in de nucleus gelokaliseerde mutante versies van YAP (Lamar
2012). Deze activiteit leidt tot de vinding van TEAD, wat suggereerd dat
YAP/TEAD remming mogelijk een therapeutisch effect kan hebben op agressieve
kankers (Dey et al 2020).
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508369-34-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het doel van deze first-in-human (FIH, voor het eerste in mensen) studie is om
de veiligheid, verdraagzaamheid, farmacokinetische en farmacodynamische en
voorlopige anti-tumor activiteit van IAG933 in volwassen patiënten met
gevorderd mesothelioom of andere solide tumoren met bepaalde moleculaire
wijzigingen in deHippo signaalweg te karakteriseren. In het dosis escalatie
deel van de studie nemen patiënten deel met een gevorderd mesothelioom, of
solide tumoren met een NF2/LATS1/LATS2 truncerende mutatie (LATS1/LATS2
mutaties worden alleen geïncludeerd in het dosis escalatie deel van de studie)
of solide tumoren met YAP/TAZ fusies. Het voornaamste doel van de dosis
esclatie is bepalen wat de maximaal tolereerbare dosis (MTDs) of aanbevolen
dosis (RDs) en doseer schema is voor monotherapie IAG933. De Rd(s) worden
verder onderzocht in geselecteerde indicaties in het dosis expansie deel van de
studie. Het doel van de dosis expansie is het beoordelen van de voorlopige
anti-tumor activiteit en verder onderzoek naar de veiligheid, tolereerbaarheid
van IAG933 op de RD(s). In aanvulling, zal de studie ook de farmacodynamische
veranderingen veroorzaakt door IAG933 beoordelen, mede zal ook de
farmcokinetische/farmacodynamische relatie worden bekeken. Tenslotte, zal
middels een food-effect (voedsel-effect) cohort IAG933 worden geevalueerd om
het effect van voedsel op de blootstelling aan IAG933 te bepalen.
Onderzoeksopzet
Deze studie is een first-in-human, open-label, fase 1, multi-centrum studie van
IAG933 als monotherapie, en bestaat uit een dosis escalatie deel gevolgd door
een dosis expansie. Dosis escalatie wordt uitgevoerd bij volwassen patiënten
met gevorderd mesothelioom of andere solide tumoren met specifieke dysregulatie
van de Hippo signaalweg. Wanneer de MTD(s) of RD(s) zijn bepaald voor de dosis
expansie, zal de studie doorgaan met de dosis expansie in geselecteerde
patiënten populaties.
Starten van het doseren tussen de eerste (tot maximaal drie) patiënten in een
cohort op een dagelijkse dosis hoger dan de dagelijkse dosis die in daarvoor is
getest en veilig is bevonden word zal met tussenpozen van minstens 48 uur
gebeurden.
De studie behandeling wordt toegediend totdat een patiënt onaanvaardbare
toxiciteit ervaart, progressie van zijn/haar ziekte heeft, en/of de behandeling
is gestopt per de beslissing van de onderzoeker of patiënt, of door het
intrekken van de toestemming.
Een onderzoekend cohort voor het voedsel-effect wordt mogelijk geïncludeerd om
de IAG933 farmacokinetische eigenschappen te beoordelen, evenals de veiligheid
en tolereerbaarheid van het middel wanneer dit wordt ingenomen in gevoede
toestand i.p.v. op de lege maat.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Voor deze studie refereert onderzoeksmiddel of studiebehandeling alleen aan IAG933. De onderozeksmiddelen die gebruikt worden in deze studie staan vermeld in tabel 6-1. Aanvullende sterktes worden mogelijk in de loop van deze studie beschikbaar en kunnen dan eventueel in dit onderzoek worden gebruikt.
Inschatting van belasting en risico
Risico's en bijwerkingen van de behandeling (IAG933), en de onderzoeken
noodzakelijk voor het volgen van de patiënten zoals bloedafnames,
beeldvorming, en tumorbiopten.
De belasting bestaat ongeveer uit het volgende:
Voor het doseerschema 3dgop/4dgaf:
kuur 1: 1 bezoek van 3 dagen, 5 bezoeken van 1 dag
Kuur 2: 4 bezoeken
Kuur 3t/m6: 2 bezoeken
Vanaf kuur 7: 1 bezoek.
Voor het doseerschema met continue inname:
Kuur 1: 1 bezoek van 3 dagen, 4 bezoeken van 1 dag
Kuur 2: 4 bezoeken
Kuur 3t/m6: 2 bezoeken
vanaf Kuur 7: 1 bezoek.
De meeste bezoeken zijn 2-4 uur, PK dagen (dag 1 en dag 15 van kuur 1 kunnen
tot 12 uur duren). De start van de studie in beide schema's heeft handelingen
op dag 1, 2 en 3, patiënten kunnen aan het einde van dag 1 naar huis of naar
alternatief verblijf bij het ziekenhuis als het niet nodig is om in het
ziekenhuis te blijven vanwege mogelijke bijwerkingen.
Tijdens de bezoeken worden de volgende handelingen uitgevoerd, frequentie en
aantal hiervan is afhankelijk van het type bezoek en het toegewezen
doseerschema: lichamelijk onderzoek, bloedafname(s), urineonderzoek, Holter
onderzoek, ECGs, echocardiogram, beeldvormend onderzoek, zwangerschapstesten
(bij vruchtbare vrouwen) en tumor- en huidbiopten.
Algemeen / deelnemers
Haaksbergweg 16
Amsterdam 1101 BX
NL
Wetenschappers
Haaksbergweg 16
Amsterdam 1101 BX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Getekende patiënten informatie brief
2. Vrouwelijke of mannelijke patiënten minimaal 18 jaar oud
3. (dosis escalatie) Patiënten met een histologische of cytologische
bevestiging van een dosering van geavanceerd (niet resectabele of gemetasteerd)
mesothelioom of een andere solide tumor. Patiënten met een andere solide tumor
dan mesothelioom moeten in het bezit zijn van lokale bevestiging van verlies
van functie mutaties in de genen NF2/LATS1/LATs2 (truncatie mutatie of gen
deletie; LATS1/LATS2 mutaties worden alleen geïncludeerd in de dosis escalatie)
of functionele fusie van de genen YAP/TAZ. Patiënten met maligne EHE kunnen
alleen deelnemen met histologische bevestiging van de ziekte. Patiënten hebben
gefaald op de standaard beschikbare therapiën of zijn komen hiervoor niet in
aanmerking vanwege intolerantie of contra-indicaties. Of er zijn geen standaard
behandelingen beschikbaar.
4. dosis expansie: de patiënten worden in dit onderdeel van de studie verdeeld
over 3 groepen:
groep 1: gevorderd (niet chirurgisch behandelbaar of gemetastaseerd) maligne
pleuraal mesothelioom die hebben gefaald op de standaard beschikbare therapieën
voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte, of hiervoor niet in aanmerking komen of
deze niet kunnen verdragen, of indien er geen standaard behandeling beschikbaar
is.
groep 2: gevorderde (niet chirurgisch behandelbaar of gemetastaseerd) solide
tumoren met lokaal aangetoonde mutatie van NF2, truncatie of deletie. Patiënten
zijn behandeld met de standaard therapieën of komen hiervoor niet in
aanmerking, of er is geen standaard behandeling beschikbaar.
groep 3: gevorderde (niet chirurgisch behandelbaar, of gemetastaseerde) solide
tumoren met lokaal aangetoonde functionele fusie van YAP/TAZ genen. Patiënten
met EHE kunnen alleen met histologische bevestiging van ziekten worden
geïncludeerd. Patiënten moeten behandeld zijn met de standaard behandelingen of
hiervoor niet in aanmerking komen, of er is geen standaard behandeling
beschikbaar.
5. Aanwezigheid van tenminste 1 meetbare laesie volgens mRECIST v1.1 (voor
mesothelioom patiënten) of RECIST v1.1 (voor patiënten met andere solide
tumoren) of RANO (voor patiënten met primaire hersentumoren).
6. Patiënten moeten tenminste 1 locatie hebben geschikt voor het afnemen van
een biopt volgens de richtlijnen van het deelnemende ziekenhuis. Patiënten
moeten bereid zijn om een nieuw biopt te ondergaan ten tijde van
screening/baseline, en gedurende de behandeling in de studie. Archief materiaal
dat minder dan 3 maanden oud is en waarna een patiënt geen nieuwe systemische
behandeling heeft ontvangen kan gebruikt worden in plaats van een nieuw biopt
bij screening. Uitzondering kunnen worden overwogen in overleg met de sponsor,
Novartis.
7. Performance status volgens ECOG van 0 of 1
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1.Behandeling met één van de volgende kankerbehandelingen voor de eerste dosis
van de studiemedicatie binnen de genoemde tijdsspanne:
a. <= 4 weken sinds borstbestraling of bestraling van de longvelden, of beperkte
veldbestraling ten behoeve van palliatie binnen <= 2 weken van de eerste inname
van studiemedicatie. Een uitzondering wordt gemaakt op het 2 weken termijn,
voor patiënten die palliatieve bestraling van een bot tumor hebben gehad en
volledig zijn hersteld van de bijwerkingen hiervan.
b. <= 4 weken of <= 5 half-waarde tijden (welke van de twee het kortst is) voor
chemotherapie of biologische therapie (inclusief monoklonale antilichamen) of
continue of intermitterende behandeling met kleine molecuul therapeutica (small
molecule therapeutics/target therapy) of een ander studiemedicament
c. <= 6 weken voor cytotoxische therapeutica met een risico op ernstige
vertraagde bijwerkingen, zoals alkylerende middelen of mitomycine C.
d. <= 4 weken voor immuno-oncologische middelen zoals CTLA4, PD-1 of PD-L1
antagonisten
e. eerdere behandeling met TEAD remmer
2. Voor mesothelioom patiënten: gebruik van non-invasieve therapie (bijv. tumor
behandel velden, merknaam Optune Luna(tm) binnen 2 weken van de tumor
beoordeling bij screening.
3. Maligne ziekte anders dan degene beoogd voor deze studie. Uitzondering voor
dit criterium zijn de volgende: maligniteiten die curatief zijn behandeld en
niet terug zijn gekomen in de afgelopen 2 jaar voor start van studie; volledig
verwijderd basaal cel of plaveiselcel (huid) kanker; maligniteiten die als
indolent worden beschouwd en die nooit therapie nodig hebben gehad; en volledig
geresecteerd carcinoma in situ van elk type.
4. Aanwezigheid van symptomatische hersenmetastasen, of hersentumoren, of
metastasen die lokale therapie in of rond de hersenen behoeven (zoals
radiotherapie binnen 3 maanden van de tumor assessment tijdens de screening, of
chirurgie) of toenemende dosis van corticosteroïden binnen 2 weken van start
van studie.
5. Patiënten die <= 4 weken chirurgie hebben ondergaan, gerekend vanaf de eerste
dosis van studiemedicatie.
6. Een voorgeschiedenis van allogene beenmerg transplantatie of solide orgaan
transplantatie
7. Onvoldoende nierfunctie bij screening:
a. Serum creatinine > 1.5x bovengrens
b. Geschat glomerulair filtratie rate (eGFR) < 50ml/min/1.72m2 (berekend
middels de Cockcroft-Gault formule, of de CKD-EPI creatinine-cystatine C
formule, zie ook appendix 7)
c. urine eiwit-creatinine ratio > 0.5 g/g (56.5 mg/mmol)
8. Ernstige cardiale ziekte of risico factoren hiervoor bij screening,
inclusief onderstaande:
a.Klinisch significante en/of oncontroleerbare hartziekte, inclusief coronair
lijden, oncontroleerbare hoge bloeddruk, klinisch significante
hartritmestoornissen en hartfalen (NYHA >= 2)
b. Acute myocard infarct of instabile angina pectoris binnen 6 maanden van
start van studie
c. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50% bepaald middels
cardiovasculaire MRI of transthoracale echo.
d. Een rustend QTcF >450 msec (voor mannen) of >460 msec (vrouwen) bij
screening, of een QTc dat niet kan worden beoordeeld.
e. Een rustend hartritme (bij onderzoek middels een ECG) < 50 bpm.
f. PR interval >200ms, Mobitz type 2 tweede graads AV block, een hoog gradig AV
block, een derde graads (volledig) AV block.
g. Risicofactoren voor een Torsades de Pointes (TdP) inclusief een
ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van
hartfalen, of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische
bradycardië, of een van de onderstaande:
i. Voorgeschiedenis van een familiaal QT syndroom, een bekende familie
geschiedenis van TdP of een familie geschiedenis van idiopatisch plotseling
overlijden.
ii. Medicatie met QT verlengde effecten en/of een bekend risico op QT
verlenging die niet kunnen worden gestopt of vervangen voor een veilig
alternatief binnen tenminste 7 dagen voor de start van de studiebehandeling en
voor de duur van de studie.
9. Onvoldoende beenmergfunctie bij screening:
a. absolute neutrofiele telling (ANC) < 1.5x10^9/L
b. hemoglobine <9.0 g/dL zonder transfusie support binnen 7 dagen voor de start
van de studiebehandeling
c. bloedplaatjes < 75 x10^9/L zonder transfusie support binnen 7 dagen voor
start van de studiebehandeling
10. Onvoldoende leverfunctie bij screening:
a. serum totaal bilirubine > 1.5x bovengrens. Een uitzondering is mogelijk voor
patiënten met Gilbert's syndroom, deze patiënten worden uitgesloten indien het
totaal bilirubine > 3.0x bovengrens en direct bilirubine > 1.5 x bovengrens
b. aspartaat aminotransferase (ASAT) > 3x bovengrens of >5x bovengrens bij
patiënten met levermetastasen
c. alanine aminotransferase (ALAT) > 3x bovengrens of >5x bovengrens bij
patiënten met levermetastasen
11. Patiënten met de laboratorium waarden van onderstaande elementen buiten de
normale grenzen (correctie van tekorten of verhoogde waardes is toegestaan):
a. kalium
b. magnesium
c. totaal calcium (gecorrigeerd voor een evt. laag serum albumine)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-508369-34-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-000383-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04857372 |
| CCMO | NL79021.078.22 |