Het hoofddoel van het onderzoek is het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van langdurige behandeling met nintedanib bij kinderen en jongeren met klinisch significante fibroserende ILD.Zie sectie 2.1 en 2.2 van het protocol.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Respiratoire bronchiolitis-geassocieerde interstitiële longziekte
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is de incidentie van tijdens de behandeling optredende
bijwerkingen gedurende de hele studie.
Secundaire uitkomstmaten
N/A
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte *interstitiële longziekte bij kinderen (chILD)* beschrijft diffuse
longziekte bij kinderen met niet-specifieke ademhalingssymptomen. Het omvat een
heterogene groep van zeldzame ademhalingsstoornissen die geassocieerd wordt met
variërende morbiditeit en mortaliteit. Er zijn veel ILD*s bij kinderen die
vergelijkbaar zijn met die van de volwassenen. Echter zijn er sommige chiLD*s
die specifiek zijn voor kinderen en omvatten verschillende pathofysiologie.
Er zijn momenteel geen goedgekeurde therapieën voor de behandeling van chILD.
Gezien het bevestigde klinisch voordeel en bekend veiligheidsprofiel van
nintedanib bij volwassenen, wordt het voordeel van nintedanib ook verwacht bij
kinderen met ILD.
Het onderzoek InPedILD® (BI studie nr. 1199-0337; Eudraact nr. 2018-004530-14)
is een Phase III onderzoek en de parent trial van dit open-labelonderzoek. Dit
vervolgonderzoek evalueert de dosis-respons, werkzaamheid en veiligheid van
nintedanib bij kinderen en jongeren met fibrose ILD.
Als de baten-risico analyse van nintedanib in InPedILD® positief is, worden
alle patiënten die nog steeds op behandeling zijn aangeboden om deel te nemen
aan dit open-label onderzoek InPedILD®-ON (BI trial 1199-0378). Patiënten die
in aanmerking komen vanuit het InPedILD® onderzoek zullen (waar mogelijk)
zonder behandelingsonderbreking naar dit vervolgonderzoek overstappen.
De motivatie voor deze open-labelstudie is het verzamelen van aanvullende
veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van nintedanib bij kinderen en jongeren
met klinisch significante fibroserende ILD gedurende ten minste 2 jaar (geldt
voor patiënten die overstappen van de 1199-0337) of totdat alternatieve
behandelingsopties beschikbaar komen of beschikbaar worden gesteld (geldt voor
nieuwe patiënten en voor roll-over patiënten na 2 jaar).
See sectie 1.1 van het protocol.
Doel van het onderzoek
Het hoofddoel van het onderzoek is het beoordelen van de veiligheid en
verdraagbaarheid van langdurige behandeling met nintedanib bij kinderen en
jongeren met klinisch significante fibroserende ILD.
Zie sectie 2.1 en 2.2 van het protocol.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, multinationale, niet gerandomiseerde, open-label
klinische studie.
De onderzoekspopulatie zal uit twee cohorten bestaan:
1. Patiënten die overstappen van het InPedILD® onderzoek en 2. nieuwe patiënten
die niet eerder aan het InPedILD® onderzoek hebben deelgenomen.
Zodra de patiënten de informatiebrief hebben gelezen en het
toestemmingsformulier getekend hebben, worden ze gescreened.
Voor roll-over patiënten zal de keuring (bezoek 1) op dezelfde dag plaatsvinden
als de eerste dag van de behandelingsperiode (bezoek 2) en het einde
behandelingsbezoek van InPedILD® 1199-0337. Deze 3 bezoeken worden op één dag
gecombineerd om behandelingsonderbreking te vorkomen. Behandelingen en metingen
die uitgevoerd worden tijdens het einde van de behandeling van PedILD® en die
gepland zijn voor bezoek 1 en bezoek 2 zullen niet worden herhaald. Vanwege
medische redenen kan de screeningperiode voor roll-over patiënten tot 8 weken
duren, na het einde behandelingsbezoek van InPedILD®.
Voor nieuwe patiënten duurt de screeningperiode maximaal 12 weken.
Na de bevestiging dat ze in aanmerking komen tijdens screening, worden
patiënten gevraagd om minimaal 6 maanden tot ongeveer 2 jaar deel te nemen aan
het onderzoek met nintedanib.
Roll-over-patiënten zullen met nintedanib worden behandeld met dezelfde dosis
van het parent trial, tenzij het gewicht van de patiënt is veranderd.
Voor alle nieuwe patiënten zal de toegewezen startdosis gebaseerd zijn op het
gewicht van de patiënt. Om bijwerkingen onder controle te houden, kan de dosis
verlaagd worden tot de eerstvolgende lagere dosis. Bezoek 3 is alleen van
toepassing voor patiënten die het bezoekschema voor nieuwe patiënten moeten
volgen.
Het einde van de studie zal ongeveer plaatsvinden wanneer de laatste
roll-over-patiënt 2 jaar behandeling heeft gehad in het vervolgonderzoek, zodat
nintedanib of alternatieve behandelingsopties beschikbaar zullen zijn voor alle
patiënten (roll-over en/of nieuwe patiënten) buiten het onderzoek. Naar
verwachting zal dit in het derde kwartaal van 2024 gebeuren. Dit kan eerder
zijn als er alternatieve behandelmogelijkheden beschikbaar komen of worden
gemaakt.
Berekend over 2 jaar zal de patiënt ongeveer 13 geplande ziekenhuisbezoeken
hebben.
Zie sectie 3.1 van het protocol.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Kinderen en jongeren: 13.5 kg tot <23.0 kg ontvangen 50mg of 25mg nintedanib 2x per dag 23.0 kg tot <33.5 kg ontvangen 75mg of 50mg nintedanib 2x per dag 33.5 kg tot <57.5 kg ontvangen 100mg of 75mg nintedanib 2x per dag >=57.5 kg ontvangen 150 mg of 100mg nintedanib 2x per dag Patiënten krijgen de medicatiedosis zoals hierboven aangegeven. De lagere dosis is toegestaan om bijwerkingen onder controle te houden. Roll-over-patiënten krijgen dezelfde dosis als tijdens de parent trial, tenzij hun gewicht veranderd is. Als de dosis al verlaagd is in InPedILD® of als dosisverlaging nodig is bij bezoek 2, is een verdere verlaging niet mogelijk. De laagst mogelijke dosis in dit onderzoek is 25 mg nintedanib 2x per dag. Zie sectie 4.1 van het protocol.
Inschatting van belasting en risico
Belasting
- De patiënt wordt gevraagd om aan de vervolgstudie deel te nemen voor minimaal
6 maanden tot ongeveer 2 jaar (dat zijn ongeveer 6-13 ziekenhuisbezoeken). De
duur van het onderzoek varieert, afhankelijk van wanneer de patiënt begint met
deelname en wanneer nintedanib of alternatieve behandelingsopties beschikbaar
komen buiten dit onderzoek. Patiënten worden gevraagd de bezoeken volgens
protocol te volgen.
- Vrouwelijke deelneemsters zullen elke 4-6 weken een zwangerschapstest moeten
afnemen. Dit mag thuis en is een urinetest. Tijdens de visites zal een
serumtest worden gedaan met het bloed dat afgenomen is voor het safety lab.
- Bloedafnames: Maximaal 13 bezoeken met bloedafnames. Berekend over 2 jaar,
zal er 100ml bloed per patiënt afgenomen worden.
- 1x CT-scan - indien er geen CT-scan aanwezig is die minder dan een jaar van
de screening is afgenomen, zal eenmalig een nieuwe CT gemaakt worden van de
borst van het kind. Dit is ongeveer 9 mSv per scan.
- Indien het kind niet in de MRI wil liggen voor de evaluatie van de
groeischijven in de knie, is het mogelijk de MRI onderzoeken te vervangen voor
een röntgenfoto van de knie. Dit zal rond elke 12 weken in het eerste 2 jaar en
daarna rond elke 24 weken gedaan worden. Een röntgenfoto van de knie is
ongeveer 0,01 mSv per keer. Wanneer de groeischijven gesloten zijn, is dit niet
meer nodig.
- Panoramische röntgenfoto van het gebit. Dit zal rond elke 24 weken in het
eerste 2 jaar worden gedaan en daarna rond elke 48 weken. De hoeveelheid
straling is 0,007 mSv per keer. Ook zullen er regelmatige controles van het
gebit gedaan worden (rond elke 12 weken in de eerste 2 jaar en daarna rond elke
24 weken). Deze behandelingen worden door een tandarts gedaan.
- De PedsQL en de 6 MWT zullen maximaal 6x afgenomen worden.
- 2x zal de patiënt een vragenlijst krijgen over de inname van de medicatie.
- Voor de PK-afnames zal de patiënt 2x drie dagen een dagboekje moeten invullen.
Risk/benefit
Risico*s en bijwerkingen die bekend zijn bij gebruik van nintedanib zijn vooral
van gastrointestinale aard (verlies van eetlust, diarree, misselijkheid,
buikpijn, braken) en leverstoornissen. De leverfunctie wordt elk bezoek
gecontroleerd. Bijwerkingen kunnen in de meeste gevallen symptomatisch worden
behandeld. Bloedafname kan pijnlijk zijn en bloeduitstortingen kunnen optreden
na afname van bloed.
Longfunctietesten zijn standaard maar kunnen inspannend zijn. De plakkers die
gebruikt worden bij de ECG's kunnen lichte irritatie veroorzaken.
Stralingsbelasting van tussen de 0,007en 9mSV per keer. Echter als er een
CT-scan aanwezig is van niet ouder dan een jaar van de datum van het ICF hoeft
er geen CT-scan gedaan te worden (CT-scan lichaam = 9mSv). De totale
stralingsdosis die de patiënt zal ontvangen is max. van 2,13 mSV, afhankelijk
van hoe lang de patiënt in het onderzoek is. De maximale blootstelling aan
straling is ongeveer voor de proefduur van 4 jaar. Deze dosis is even hoog als
de jaarlijkse blootstelling aan natuurlijke achtergrondstraling, met een laag
extra levenslang risico op kanker van max. 0.01065%.
Gezien de grote onvervulde behoefte aan behandelingsmogelijkheden bij
pediatrische patiënten met ILD met longfibrose, het vastgestelde klinische
voordeel en bekende veiligheidsprofiel van nintedanib bij volwassenen en het
verwachte voordeel van nintedanib bij de fibrose van pediatrische ILD, wordt de
verhouding tussen de voordelen en risico*s van nintedanib in de doelpopulatie
aanvaardbaar geacht. Belangrijk is dat deze open-labelstudie InPedILD®-ON
(BI-studie 1199-0378) alleen wordt uitgevoerd als de baten-risicobeoordeling
van het InPedILD®-onderzoek positief is. De geplande onderzoeksprocedures en
het bijbehorende risico worden aanvaardbaar geacht omdat ze een tijdige
identificatie van potentiële risico's, stopzetting van de behandeling en
mogelijke omkering van bijwerkingen mogelijk maken.
Dosisverlaging:
Als een patiënt IMP gerelateerde bijwerkingen heeft, mag de dosering worden
verlaagd zoals beschreven in tabel 4.1.2: 1. De dosering mag weer verhoogd
worden wanneer de patiënt weer hersteld is. De dosis kan direct zonder
onderbreking verlaagd worden.
Zie de flowchart, sectie 1.4, sectie 3.1, sectie 4.1 en sectie 5
Het gebruik van nintedanib na de studie
Het hele onderzoek eindigt wanneer de laatste roll-over-patiënt 2 jaar is
behandeld, zodat nintedanib of alternatieve behandelingsopties beschikbaar zijn
voor alle patiënten (roll-over en nieuwe patiënten) buiten het onderzoek. Naar
verwachting zal dit in het derde kwartaal van 2024 plaatsvinden.
Mocht de patiënt in Nederland zijn/haar toestemming voor deelname aan het
onderzoek intrekken vóór het einde van het onderzoek, dan is er de mogelijkheid
om een soort 'compassionate use' voor Nintedanib te implementeren, genaamd
'Artsenverklaring'. Dit wordt alleen gegeven wanneer Nintedanib als gunstig
voor de patiënt wordt beschouwd en zal dus per geval worden bepaald tussen de
onderzoeker en de sponsor.
Zie sectie 1.3 en 3.1 van het protocol.
Algemeen / deelnemers
Basisweg 10
Amsterdam 1043 AP
NL
Wetenschappers
Basisweg 10
Amsterdam 1043 AP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Voor nieuwe patiënten:
1. Kinderen en jongeren die bij visite 2 tussen de 6 tot 17 jaar oud zijn.
2. Getekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming of waar
nodig, een instemming, dat in overeenstemming is met hetICH-GCP en lokale
wetgeving voorafgaand aan de toelating tot het proces.
3. Mannelijke of vrouwelijke patiënten. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare
leeftijd moeten bevestigen danwel geen sexuele activiteit te hebben of gebruikt
te maken van een zeer effectieve anticonceptiemethode per ICH M3 (R2die ten
minste 99% effectief is bij consistent en correct gebruik. Dit in combinatie
met één barrièremethode, vanaf 28 dagen voorafgaand aan de
start van de studiebehandeling, tijdens de behandeling en tot 3 maanden na de
laatste inname van het geneesmiddel. Seksuele onthouding wordt gedefinieerd als
onthouding van elke seksuele handeling die kan leiden tot zwangerschap. Een
lijst van anticonceptiemethoden die aan deze criteria voldoen, is in het
protocol paragraaf 4.2.2.3 te vinden.
4. Fibrotiserende ILD zichtbaar op een HRCT scan beoordeeld door de onderzoeker
en bevestigd door centrale beoordeling. De scan mag niet ouder zijn dan 12
maanden voor visite 1.
5. Patiënten met een voorspelde FVC% van >=25% bij bezoek 2.
6. Patiënten met klinisch significante ziekte bij bezoek 2, zoals beoordeeld
door de onderzoeker op basis van een van het volgende:
* Fan score >=3, of
* gedocumenteerd bewijs van klinische progressie in de tijd op basis van een
van:
o een voorspelde relatieve daling van de FVC% met 5-10%, samen met verergerende
symptomen, of
o een voorspelde relatieve daling van >= 10% in FVC%, of
o verhoogde fibrose op HRCT, of
o andere onderzoeken die klinische verslechtering laten zien toegeschreven aan
progressieve longziekte (bijv. verhoogde zuurstofbehoefte, verminderde
diffusiecapaciteit)
Voor roll-over-patiënten uit het InPedILD®-onderzoek:
Alleen inclusiecriteria 2 en 3, vermeld voor nieuwe patiënten, zijn van
toepassing voor roll-over-patiënten. Er is één aanvullende inclusiecriterium:
7. Patiënten die het InPedILD®-onderzoek zoals gepland hebben voltooid en die
niet vroegtijdig met de onderzoekbehandeling permanent stopgezet zijn.
Voor patiënten die vroegtijdig permanent stopten met de behandeling in
1199-0337 maar mogelijk in aanmerking komen en voor patiënten die de 1199-0337
hebben voltooid en niet binnen 12 weken na hun einde behandelingsbezoek
overstappen kunnen naar de vervolgstudie:
Inclusiecriteria voor nieuwe patiënten zijn van toepassing, behalve criteria 4
en 6 (omdat deze criteria al in 1199-0337 gedaan is en hoeft niet te worden
herhaald). Ook behalve inclusiectriteria 1 voor roll-over-patiënten die de
1199-0337 hebben voltooid en niet binnen 12 weken na hun einde
behandelingsbezoek overstappen kunnen naar de vervolgstudie.
Zie protocol sectie 3.3.2.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Voor nieuwe patiënten:
1. AST en / of ALT en > 1,5 x ULN bij bezoek 1.
2. Bilirubine > 1,5 x ULN bij bezoek 1.
3. Creatinineklaring <30 ml / min /1.73m² bij bezoek 1.
4. Onderliggende chronische leverziekte (Child Pugh A, B of C
leverinsufficiëntie) bij bezoek 1.
5. Eerdere andere behandeling onderzoekstherapie ontvangen binnen 1 maand of 5
halfwaardetijden (welke korter is maar >=1 week) voorafgaand aan bezoek 2.
6. Significante pulmonale arteriële hypertensie
7. Naar het oordel van de onderzoeker, andere klinisch significante pulmonale
afwijkingen.
8. Cardiovasculaire aandoeningen
9. Bloedingsrisico
10. Voorgeschiedenis van trombose binnen 12 maanden voor bezoek 1.
11. Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksmedicatie of de componenten
ervan (d.w.z. sojalecithine).
12. Patiënten met gedocumenteerde allergie voor pinda's of soja.
13. Andere ziekte die de testprocedures of deelname aan de proef kan verstoren,
of die de patiënt in gevaar kan brengen.
14. Verhoogd risico op bloedingen; levensverwachting <2,5 jaar veroorzaakt door
aandoeningen anders dan ILD (onderzoek door de onderzoeker).
15. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn
om zwanger te worden tijdens het onderzoek.
16. Patiënten die zich niet kunnen of willen houden aan de proefprocedures,
inclusief medicatie inname.
17. Patiënten die een geneesmiddel moeten of willen gebruiken dat eventueel de
proef kan verstoren (dit wordt door de onderzoeker per patient beoordeeld).
18. Gediagnosticeerde groeiaandoening of genetische aandoening geassocieerd met
verminderde groei en / of behandeling met groeihormoontherapie binnen 6 maanden
vóór bezoek 2
19. Patiënten <13,5 kg gewicht bij bezoek 1.
Voor roll-over-patiënten uit de InPedILD®-studie:
Alleen criteria 11, 12, 13, 15, 16, 17 en 19, vermeld voor nieuwe patiënten,
zijn van toepassing met de volgende aanvullende exclusiescriterium:
20. Patiënt niet conform in het parent trial (InPedILD®), met betrekking tot
onderzoeksmedicatie of onderzoeksbezoeken (dit wordt door de onderzoeker
beoordeeld)
Roll-over-patiënten kunnen voor deelnaame in aanmerking komen, ook als ze al
aan andere exclusiecriteria tijdens InPedILD® voldaan hebben. Dit kan alleen
als de baten-risico analyse door de onderzoeker als gunstig voor de patiënt
beoordeeld wordt. Dit moet ook met de sponsor besproken worden voordat de
patiënt aan het vervolgonderzoek deelneemt.
Voor patiënten die vroegtijdig permanent stopten met de behandeling in
1199-0337 maar mogelijk in aanmerking komen en voor patiënten die de 1199-0337
studie hebben voltooid en niet binnen 12 weken na hun einde behandelingsbezoek
overstappen kunnen naar de vervolgstudie:
Alle exclusiecriteria, vermeld voor nieuwe patiënten, zijn van toepassing.
Bovendien met de volgende extra exclusiecriterium voor patiënten die de
1199-0337 vroegtijdig permanent stopten met de behandeling:
21. Patiënten die tijdens het parent trial geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen hebben ondervonden die leidden tot permanente stopzetting van de
studiebehandeling.
Zie protocol sectie 3.3.3.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-005554-23-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCTnummerisnognietbekend |
| CCMO | NL79059.018.21 |