Een fase II onderzoek dat in het ziekenhuis geproduceerde CAR T-cellen vergelijkt met commerciële CAR T-cellen als behandeling voor patiënten met een recidief / refractair Non Hodgkin Lymfoom.

Chimerische antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie is een innovatieve vorm van
adoptieve celtherapie die zijn doeltreffendheid heeft bewezen bij de
behandeling van verschillende hematologische maligniteiten, waaronder B-cel
non-Hodgkin lymfoom (NHL) en B-cel acute lymfoblastische leukemie (ALLE). CD19
is het meest bestudeerde target antigeen voor CAR T-cel-immunotherapie.
Anti-CD19 CAR T-celtherapie heeft duurzame responsen laten zien bij patiënten
met verschillende B-NHL's, waaronder diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL).
Helaas reageert tot 50-60% van de patiënten niet op CD19-gerichte CAR
T-celtherapie. Er zijn verschillende tekortkomingen van de huidige CAR
T-celtherapie, die daar waarschijnlijk aan ten grondslag liggen, namelijk:
i) Vanwege gecentraliseerde productie op commerciële locaties is de productie
tijdrovend (ongeveer 4 weken), wat betekent dat patiënten met snel progressief
lymfoom het moment van infusie van de anti-CD19 CAR T-cellen mogelijk niet
bereiken.
ii) Bovendien moeten voor de huidige productieprocessen de autologe T-cellen
worden gecryopreserveerd voor verzending van het ziekenhuis naar de
productiesites en vice versa. Dit (dubbele) cryopreservatieproces kan de
kwaliteit van de CAR T-cellen verminderen.


Deze gerandomiseerde fase II studie heeft tot doel deze tekortkomingen aan te
pakken en zal de haalbaarheid, en klinische werkzaamheid bestuderen van lokaal
vervaardigde CD19 gerichte CAR T-cellen (ARI-0001 CAR T-cellen), geproduceerd
in een volledig gesloten systeem met behulp van het CliniMACS
Prodigy-apparaat, Deze studie zal de klinische effectivieit vergelijken van
lokaal geproduceerde CAR T-cellen met commercieel verkrijgbare CAR T-cellen
(zoals axicabtagene ciloleucel ) bij patiënten met recidiverend of refractair
(R / R) diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) .
Dit in-house (point-of-care) productieproces duurt ongeveer 7 of 12 dagen en
zal dus "sneller" CAR T-cellen genereren die bij voorkeur zonder
cryopreservatie ("vers") bij de patiënt worden ingebracht. Bovendien kan het
point-of-care-productieproces worden gerepliceerd in academische instellingen
met de juiste cellulaire productiefaciliteiten. Indien succesvol, zal deze
studie de haalbaarheid aantonen van lokale productie van CAR T-celtherapie,
waardoor hun snelle toegankelijkheid en kwaliteit wordt verbeterd.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511979-15-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair doel:
• Om progressievrije overleving (PFS), van patiënten gerandomiseerd voor
behandeling met point-of-care (PoC) ARI-0001 CAR T-cellen) te vergelijken met
PFS van patiënten gerandomiseerd voor behandeling met commerciële standaard
zorg (SoC) (axicabtagene ciloleucel (Axi cel, Yescarta)) CAR T-cellen bij
patiënten met R / R DLBCL.

Secundaire doelstellingen:
• Het evalueren van de respons rate (ORR en CR)
• Het evalueren van de veiligheid en toxiciteit van ARI-0001 en Axi cel
• Het evalueren van de algehele overleving (OS)
• Het evalueren van kwaliteit van leven (QoL)
• Het beoordelen van de kosten van beide behandelingsregimes (ARI-0001
versus Axi cel)
• Het evalueren van CAR T-cell expansie, persistence, and T-cellkenmerken
in beide behandelingsarmen (ARI-0001 vs Axi-cel)
• Het evalueren van PoC CAR T-cell productie kenmerken ('number of viable
T-cells, transduction efficiency, T-cell subsets (activated T-cells, memory
T-cells')) inclusief de functionele kenmerken (bv potency testen) van de
verschillende productie centra
• Het evalueren van de relatie tussen de functionele kenmerken (bv potency
testen) van het CAR T-cell product (ARI-0001 CAR T-cellen) met CAR T-cell
expansie, persistence, bijwerkingen, respons percentage en progressie vrije
overleving.
• Het bepalen van het aandeel succesvolle batches tussen de verschillende
productiecentra
• Het evalueren van het aantal dagen tussen leukaferese en infusie van CAR
T-cellen (vein-to-vein time)
• Het evalueren van fludarabine farmacokinetiek.

fase II, multicenter, gerandomiseerd, open label, non-inferioriteitsonderzoek.

Patienten worden gerandomiserd tussen behandeling met - In ziekenhuis geproduceerde CAR T-cell behandeling - Commercieel beschikbare CAR T-cell behandeling (Axi-cel)

Alle patiënten die aan deze klinische studie deelnemen, lijden aan progressief
maligne B-cellymfoom zonder beschikbare goedgekeurde curatieve therapie. In dit
stadium worden patiënten behandeld met palliatieve therapie of met de beste
ondersteunende zorg. Het overlevingspercentage en de levensverwachting zijn erg
laag. Gepubliceerde klinische gegevens leiden tot de aanname dat een
behandeling met het IMP kan leiden tot tumorregressie, respons en langdurige
remissie.

Verwachte risico's
Het risico van onderzoeksgerelateerde procedures (bloedafname, leukaferese,
tumorbiopsieën) is bekend en standaardprocedures zullen worden toegepast om
risico's te minimaliseren. De risico's van de chemotherapie met fludarabine en
cyclofosfamide zijn bekend en omvatten myelosuppressie met neutropenie en
infecties, gastro-intestinale bijwerkingen met misselijkheid en diarree,
alopecia en renale toxiciteit en cystitis.
Infusie van CAR T-cellen kan in verband worden gebracht met toxiciteit,
waaronder hoge koorts (begint gewoonlijk ongeveer 24 uur na infusie van CAR
T-cellen) en griepachtige symptomen zoals myalgie, maar kan ook leiden tot
levensbedreigende complicaties met hypotensie en vasculaire lekkage, cytopenie,
coagulopathie en nier- en ademhalingsfalen, hypoxie en neurologische
stoornissen. Dit toxiciteitssyndroom wordt het cytokine-release syndroom (CRS)
genoemd, waarschijnlijk gerelateerd aan een progressief systemisch
ontstekingsproces dat wordt geïnitieerd en in stand gehouden door de
geïnfundeerde CAR T-cellen die in vivo worden geactiveerd bij contact met het
beoogde antigeen. Bovendien is neurotoxiciteit
(immuun-effectorcel-geassocieerde encefalopathie (ICAN), bv. encefalopathie,
slaperigheid, afasie) waargenomen bij CAR T-celtherapie. Zowel CRS als ICANS
zijn beheersbaar en de overgrote meerderheid van de patiënten zal herstellen
van CRS en ICANS.

Deze studie zal geen extra belasting vormen voor de patiënten. omdat de
behandeling met commerciële CAR T-cellen wordt vergeleken met de behandeling
met PoC CAR T-cellen, en in beide armen standaardzorg (inclusief
chemotherapie, toxiciteitsmanagement, bloedafname, afname van cerebrale
wervelkolomvloeistof (CSF) en responsevaluaties) worden toegepast.