Een open-label onderzoek ter evaluatie van de langetermijnveiligheid en -werkzaamheid van CSL312 (garadacimab) bij de profylactische behandeling van hereditair angio-oedeem

Ondanks de toegenome aandacht voor HAE-patiënten door de medische gemeenschap
en belanghebbenden, is de last van deze ziekte zeer hoog en wordt de kwaliteit
van leven nog steeds negatief beïnvloed. Erfelijk angio-oedeem heeft een
negatieve invloed op het dagelijkse leven, de psychosociale gezondheid en de
productiviteit van een patiënt, zowel tijdens aanvallen als tijdens perioden
van remissie.

De beschikbaarheid van profylactische therapieën die de frequentie en/of ernst
van aanvallen verminderen, is verbeterd. Maar er zijn beperkingen aan de
behandelingsmogelijkheden, zoals een ongunstig bijwerkingenprofiel (d.w.z.
verzwakte androgenen), een gebrek aan effect (d.w.z. anti-fibrinolytica), of de
toedieningsfrequentie (intraveneus [IV] of subcutaan [SC] C1-INH). Bovendien
zijn er momenteel geen therapieën ontwikkeld speciaal voor behandeling of
preventie van HAE-aanvallen als gevolg van nC1-INH HAE. Er blijft een medische
behoefte bestaan aan effectieve en veilige therapieën die de ziektelast
voorkomen en verminderen, de kwaliteit van leven verbeteren en een handig
doseringsschema bieden voor patiënten met HAE.

CSL312 heeft mogelijk het potentieel om de huidige onvervulde behoeften aan te
pakken als een mAb met een nieuw werkingsmechanisme dat gericht is op FXIIa,
dat verhoogd is in het serum tijdens acute HAE-aanvallen in vergelijking met
normale niveaus die worden waargenomen tijdens tijden van remissie [Cugno et
al. 1996]. CSL312 richt zich op FXIIa om de kallikreïne-kinineroute te remmen,
waardoor overmatige productie van BK, de mediator van zwelling bij
HAE-aanvallen, wordt geremd. Bovendien kan de SC-wijze van toediening van
CSL312 een verbeterd patiëntgemak bieden in vergelijking met andere producten
die zijn geregistreerd voor het voorkomen van HAE-aanvallen.

De werkzaamheid en veiligheid van CSL312 bij patiënten met HAE is aangetoond in
een fase 2-onderzoek. Deze fase 3b is bedoeld om de veiligheid en werkzaamheid
op lange termijn te evalueren van CSL312 200 mg wanneer het eenmaal per maand
wordt toegediend gedurende ten minste 12 maanden.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510777-18-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De primaire doelstelling van het onderzoek is het evalueren van de
langetermijnveiligheid van subcutane toediening van CSL312 bij de
profylactische behandeling van proefpersonen met hereditair angio-oedeem door
deficiëntie van C1-esteraseremmer (C1-INH HAE).

De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn het evalueren van de
werkzaamheid, veiligheid en door de proefpersoon gemelde beoordeling van
behandelingsrespons op de lange termijn.

In dit fase 3b-onderzoek worden de langetermijnveiligheid en -werkzaamheid van
CSL312 (ook bekend als garadacimab) geëvalueerd bij subcutane (s.c.) toediening
eenmaal per maand gedurende ten minste 12 maanden.
Deelnemers aan CSL312_3002 zijn afkomstig uit 3 groepen:
• proefpersonen die hebben deelgenomen aan onderzoek CSL312_2001
• proefpersonen die hebben deelgenomen aan onderzoek CSL312_3001
• CSL312-naïeve HAE-proefpersonen die aan geen van de twee bovengenoemde
onderzoeken hebben deelgenomen

Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode, een inloopperiode (voor
CSL312-naïeve proefpersonen), een open-label behandelingsperiode en een
opvolgingsperiode. Voor CSL312-naïeve proefpersonen is er een screeningsperiode
van maximaal 1 maand, gevolgd door een inloopperiode, die minimaal 1 maand en
maximaal 2 maanden duurt.

CSL312-naïeve proefpersonen die tijdens de aanloopperiode aan alle
geschiktheidscriteria voldoen, gaan vervolgens door met de behandelingsperiode
van minimaal 12 maanden. Proefpersonen die afkomstig zijn uit onderzoek
CSL312_2001 of CSL312_3001, beginnen meteen met de behandelingsperiode.

Proefpersonen die het onderzoek voortijdig voltooien of beëindigen, moeten 2
maanden na het bezoek aan het einde van de behandeling langskomen in het
ziekenhuis of worden telefonisch opgevolgd.

Er wordt een farmacokinetische (pharmacokinetic, PK) subgroepanalyse uitgevoerd
bij volwassen CSL312-naïeve proefpersonen om de PK van CSL312 na de s.c.
oplaaddosis verder te karakteriseren. Er wordt een beoogd aantal van 12
volwassen CSL312-naïeve proefpersonen opgenomen in de subgroepanalyse.

Per amendement 1, toediening van het onderzoeksmiddel ,CSL312, zal gebeuren met
behulp van een auto-injector

Proefpersonen worden ten minste1 jaar met het CSL312 behandeld. CSL312 wordt eenmaal per maand s.c. toegediend als 1 dosis (200 mg) gedurende in totaal minimaal 12 doses (d.w.z. 12 maanden behandeling). Aan CSL312-naïeve proefpersonen wordt in de eerste maand s.c. een oplaaddosis van 400 mg (twee doses van 200 mg) toegediend en daarna eenmaal per maand 200 mg gedurende minimaal 11 maanden. Per amendement 1, toediening van het onderzoeksmiddel ,CSL312, zal gebeuren met behulp van een auto-injector., De dosis (200 mg) en de injectiefrequentie (één keer per maand) blijven hetzelfde.

De deelname van de proefpersonen aan dit onderzoek duurt ten minste 12 maanden.
In totaal zal de proefpersoon ongeveer 9-13 keer het ziekenhuis bezoeken. Elk
bezoek duurt tussen 30 minuten en 2 uur.

Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode, een inloopperiode (voor
CSL312-naïeve proefpersonen), een open-label behandelingsperiode en een
opvolgingsperiode. Voor CSL312-naïeve proefpersonen is er een screeningsperiode
van maximaal 1 maand, gevolgd door een run-in periode, die minimaal 1 maand en
maximaal 2 maanden duurt.

Zie pagina 16-25 van het protocol (overzicht tests en procedures) voor meer
informatie.

De volgende tests en procedures zullen plaatsvinden tijdens de
ziekenhuisbezoeken
- er worden vragen gesteld over de medische voorgeschiedenis, demografische
gegevens en vragen over geschiktheid
- Meting van vitale functies / lichamelijk onderzoek (bijv. Bloeddruk,
hartslag, temperatuur en ademhalingsfrequentie), lengte, gewicht
- Er worden bloed- en urinemonsters genomen
- Zwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden

Daarnaast wordt de patiënten ook gevraagd om een elektronisch dagboek (eDiary)
bij te houden en vragenlijsten in te vullen.

Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, worden beschreven in de
Investigator's Brochure en in paragraaf 6 van de patienteninformatiebrief.