Een fase 2-onderzoek naar adagrasib als monotherapie en in combinatie met pembrolizumab en een fase 3 onderzoek naar adagrasib in combinatie met pembrolizumab versus pembrolizumab plus chemotherapie bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker met een KRAS G12C-mutatie

RAS-eiwitten maken deel uit van de familie van kleine GTPases die worden
geactiveerd als reactie op stimulatie door groeifactoren en verschillende
andere extracellulaire stimuli om intracellulaire signaalpaden te reguleren die
verantwoordelijk zijn voor groei, migratie, overleving en differentiatie van
cellen. De activering van RAS-eiwitten in het celmembraan door groeifactoren
resulteert in de binding van belangrijke effectormoleculen, vorming van
signaalcomplexen en het starten van een cascade van intracellulaire
signaalpaden binnen de cel, waaronder de RAF- en PI3-kinasepaden. RAS-eiwitten
wisselen normaal gesproken af tussen GTP- en GDP-gebonden conformaties, waarbij
de GTP-gebonden conformatie de *Aan*-status en de GDP-gebonden conformatie de
*Uit*-status vertegenwoordigt. Afhankelijkheid van RAS en andere GTPases van
guanine nucleotide-uitwisselingsfactoren (GEF's) en GTPase-activerende eiwitten
(GAP's) om ze aan en uit te schakelen, zorgt ervoor dat beide processen sterk
gereguleerd zijn en reageren op meerdere signaalinputs. Oncogene mutanten van
RAS werken daarentegen in het algemeen door het voorkomen van hydrolyse van
GTP, waardoor constitutief actieve, GTP-gebonden RAS wordt gegenereerd, wat
leidt tot ongecontroleerde celgroei en maligne transformatie.

KRAS is het vaakst gemuteerde gen van de RAS-familie, en KRAS-mutaties komen
voor bij ongeveer 30% van de longadenocarcinomen, 50% van de colorectale
kankers en 90% van ductale adenocarcinomen van de alvleesklier. De mutatie van
glycine in residu 12 produceert een sterisch blok dat voorkomt dat GAP-eiwitten
toegang krijgen tot KRAS, waardoor GTP-hydrolyse wordt geremd. Dit resulteert
in een zeer geactiveerde GTP-gebonden vorm van RAS. Mutatie van dat
aminozuurresidu naar cysteïne, aangeduid als KRAS G12C, maakt ongeveer 14% uit
van longadenocarcinoom en definieert een uniek segment van longkanker zonder
een huidige beoogde therapieoptie.


Adagrasib is een krachtige en oraal beschikbare laagmoleculaire remmer van KRAS
G12C. Adagrasib toont krachtige remming van KRAS-afhankelijke
signaaltransductie en levensvatbaarheid van kankercellen met een selectiviteit
voor KRAS G12C van meer dan 1000-voudig vergeleken met KRAS wild-type.
Adagrasib toonde een breed spectrum anti-tumoractiviteit bij verschillende KRAS
G12C-positieve van patiënten of van cellen afgeleide tumormodellen die in
muizen waren geïmplanteerd, bij goed verdragen dosisniveaus, inclusief
volledige tumorresponsen in een subset van de modellen. Gezamenlijk
ondersteunen deze resultaten de beoordeling van Adagrasib bij patiënten met
maligniteiten met KRAS G12C-mutaties.

Pembrolizumab is een monoklonaal antilichaam dat is gericht tegen PD-1 en de
interactie tussen PD-1 en zijn liganden blokkeert, waardoor PD-1-gemedieerde
remming van T-celproliferatie (waaronder cytotoxische CD8+ T cellen) en
cytokineproductie wordt losgelaten.

De rationale voor de combinatie van Adagrasib met pembrolizumab vloeit voort
uit verschillende lijnen van werk. Ten eerste hebben grootschalige functionele
genomische onderzoeken aangetoond dat NSCLC-cellen KRAS-mutaties vertonen die
sterk afhankelijk zijn van de KRAS-functie voor celgroei en overleving, wat de
mogelijke rol van Adagrasib in KRAS G12C-gemuteerde NSCLC ondersteunt. Ten
tweede suggereerden klinische observaties bij patiënten met KRAS-gemuteerd
NSCLC dat deze tumoren een hogere tumormutatielast hebben, wat vermoedelijk
resulteert in een toename van tumor-neo-antigenen en verhoogde responsiviteit
op PD-1/PD-L1-gerichte immunotherapie. Onderzoeken met tumorcellen met mutante
KRAS G12C tonen aan dat adagrasib het potentieel van tumorcellen om antigenen
te presenteren vergroot en de micro-omgeving van de tumor herstelt door
veranderingen in de verhoudingen van populaties sleutelcellen, waarvan wordt
voorspeld dat beide de gevoeligheid voor remming van het immuuncontrolepunt
vergroten. Er is dus niet alleen activiteit waargenomen met elk middel
afzonderlijk, maar deze observaties suggereren ook dat mogelijke synergetische
activiteit van de combinatie van adagrasib met pembrolizumab zich vertaalt in
een belangrijke antitumoractiviteit.


Het fase 2 gedeelte van het onderzoek beoordeelt de werkzaamheid en veiligheid
van adagrasib als monotherapie en in combinatie met pembrolizumab in cohorten
van patiënten met gevorderde NSCLC met een KRAS G12C-mutatie en gelijk welke
PD-L1 TPS die in aanmerking komen voor een eerstelijnsbehandeling.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508922-83-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:

Het beoordelen van de werkzaamheid van adagrasib als monotherapie en in
combinatie met pembrolizumab, toegediend in de eerstelijnsbehandeling bij
patiënten met NSCLC met een KRAS G12C-mutatie.

Secundaire doelstellingen:

• Het karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van de monotherapie
en het combinatieregime in de geselecteerde populatie.
• Het beoordelen van secundaire doeltreffendheidseindpunten bij gebruik van
monotherapie en het combinatieregime in de geselecteerde populatie.
• Het beoordelen van de farmacokinetiek (PK) van adagrasib, toegediend als
monotherapie en in combinatie met pembrolizumab.

Het fase 2 gedeelte van de studie 849-007 is een open-label, klinisch onderzoek
voor het beoordelen van de werkzaamheid van adagrasib, toegediend als
monotherapie en in combinatie met pembrolizumab in de eerstelijnsbehandeling
bij patiënten met NSCLC met een KRAS G12C-mutatie. Secundaire en verkennende
doelstellingen omvatten beoordeling van veiligheid, PK en pharmacodynamica van
adagrasib voor het combinatieregime in de onderzoekspopulatie.

Groepen:

PD-L1 TPS <1% - 1:1 randomiseren naar ofwel:
- Cohort 1a, adagrasib 400 mg tweemaal daags (BID) in combinatie met
pembrolizumab, of
- Cohort 1b, adagrasib 600 mg tweemaal daags als monotherapie

• PD-L1 TPS >=1% - toewijzen aan:
Cohort 2, adagrasib 400 mg tweemaal daags in combinatie met pembrolizumab




Genetische geschiktheid kan worden vastgesteld met behulp van
tumorweefselmonsters of ctDNA.
Het indienen van tumorweefselmonsters voor alle ingeschreven patiënten is
vereist voor centrale laboratoriumtests voor retrospectieve bevestiging van de
KRAS-mutatiestatus, PD-L1-TPS-status en identificatie van gelijktijdige
genveranderingen.
Monsters voor het centraal laboratorium moeten tijdig worden ingediend (dwe.
binnen 90 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling).

De aanwezigheid van een tumor KRAS G12C-mutatie met het oog op geschiktheid van
de patiënt en de PD-L1 TPS-status die wordt gebruikt om patiënten in cohorten
te stratificeren, moet worden vastgesteld met behulp van vooraf goedgekeurde
methoden en laboratoria van de sponsor.

De onderzoeksbehandeling wordt uitgedrukt in cycli van 3 weken.
Adagrasib moet continu oraal worden toegediend tot ziekteprogressie of een door
het protocol gedefinieerde reden voor stopzetting.
Pembrolizumab wordt aanvankelijk om de 3 weken (Q3W) toegediend via intraveneus
(IV) infuus, 200 mg gedurende ongeveer 30 minuten.

Patiënten krijgen de onderzoeksbehandeling tot ziekteprogressie, onaanvaardbare
bijwerkingen, ontvangst van het maximaal aantal cycli volgens de lokale
standaardzorg, beslissing van de onderzoeker, weigering van de patiënt of
overlijden. Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker klinisch
voordeel ondervinden, mogen de onderzoeksbehandeling voortzetten na
ziekteprogressie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1. In het geval dat een
patiënt de onderzoeksbehandeling stopzet om een andere reden dan objectieve
ziekteprogressie, moeten de ziektebeoordelingen na de behandeling doorgaan tot
objectieve ziekteprogressie gedocumenteerd is door de onderzoeker of de start
van een volgende antikankerbehandeling, afhankelijk van wat het eerst
plaatsvindt.

Adagrasib als monotherapie en in combinatie met pembrolizumab

Gelieve het protocol - Beoordelingsschema in de Sectie "Onderzoekssamenvatting"
te raadplegen.

Risico's geassocieerd met de studie zijn beschreven in de patiënteninformatie,
paragraaf 6.