Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515202-84-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Fase 2:Primaire doelstellingenHet bepalen van de aanbevolen fase 3-dosis van mitapivat door het beoordelen van het effect van 2…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bloed- en lymfestelselaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Fase 2:
• Hemoglobine (Hb)-respons, gedefinieerd als een toename van >= 1,0 g/dl in
gemiddelde Hb-concentratie van week 10 tot en met week 12, vergeleken met de
baseline.
• Soort en ernst van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen en verband met het
onderzoeksmiddel.
Fase 3:
• Hemoglobine (Hb)-respons, gedefinieerd als een toename van >= 1,0 g/dl in
gemiddelde Hb-concentratie, van week 24 tot en met week 52, vergeleken met
baseline
• Aantal SCPC*s op jaarbasis (zoals gedefinieerd in paragraaf 8.5.2.1)
Secundaire uitkomstmaten
Fase 2:
• Gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline in Hb-concentratie van
week 10 tot en met week 12
• Gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline in markers van hemolyse,
waaronder indirect bilirubine en lactaatdehydrogenase (LDH), van week 10 tot en
met week 12
• Gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline in markers van
erythropoiësis, waaronder absoluut aantal reticulocyten, percentage
reticulocyten en erythropoiëtine, van week 10 tot en met week 12
• Gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline op de score op het
informatiesysteem voor meting van door de patiënt gemelde resultaten®
(Patient-Reported Outcomes Measurement Information System, PROMIS) vermoeidheid
13a kort formulier (short form, SF), van week 10 tot en met week 12
• Aantal SCPC*s op jaarbasis (zoals gedefinieerd in paragraaf 8.5.2.1)
• Relatie tussen de blootstellingsrespons (of farmacokinetiek/farmacodynamiek)
en relevante farmacokinetische parameters en eindpunten, die indicatoren zijn
van klinische activiteit en veiligheid
• Verandering in de mitapivatconcentratie in de loop van de tijd en afgeleide
farmacokinetische parameters van mitapivat (inclusief gebied onder de
concentratie × tijdcurve en maximale [piek] concentratie)
Fase 3:
Belangrijkste secundaire eindpunten
• Gemiddelde Verandering ten opzichte van de baseline in gemiddelde
Hb-concentratie, van week 24 tot en met week 52
• Gemiddelde Verandering ten opzichte van de baseline in gemiddeld indirect
bilirubine, van week 24 tot en met week 52
• Gemiddelde Verandering ten opzichte van de baseline in gemiddeld percentage
reticulocyten, van week 24 tot en met week 52
• Gemiddelde Verandering ten opzichte van de baseline op gemiddelde scores op
het informatiesysteem voor meting van door de patiënt gemelde resultaten®
(PROMIS) vermoeidheid 13a kort formulier (SF), van week 24 tot en met week 52
• Aantal ziekenhuisopnames voor SCPC op jaarbasis
• Gemiddelde Verandering ten opzichte van de baseline in gemiddelde
LDH-concentratie, van week 24 tot en met week 52
• Gemiddelde Verandering ten opzichte van de baseline in gemiddelde absolute
reticulocyten en erythropoiëtine, van week 24 tot en met week 52.
• Verbetering van de algemene indruk van de patiënt van de ernst (Patient
Global Impression of Severity, PGIS) van de vermoeidheid met ten minste 1
categorie vergeleken met de baseline in week 24, 28, 40 en 52, of het stabiel
blijven ervan als er sprake is van geen of lichte vermoeidheid bij de baseline
• Verbetering van de algemene indruk van de patiënt van de verandering (Patient
Global Impression of Change, PGIC) van de vermoeidheid in week 24, 28, 40 en
52, of *geen verandering*, indien er sprake is van geen of lichte vermoeidheid
bij de baseline
• Tijd tot eerste SCPC
• Tijd tot tweede SCPC
• Aantal dagen opgenomen in het ziekenhuis op jaarbasis voor SCPC
• Aantal bezoeken aan de spoedeisende hulp op jaarbasis voor SCPC
• Verandering ten opzichte van de baseline op de 6 minuten wandeltest in week 52
• Verandering ten opzichte van de baseline in PROMIS-pijnintensiteit 1a en
gemiddelde scores op het informatiesysteem voor kwaliteit van leven met
sikkelcel bij volwassenen (ASCQ-Me) van de invloed van pijn in week 24 en week
52
• PGIC van pijn en verandering ten opzichte van de baseline in PGIS van pijn in
week 52
• Soort en ernst van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen en verband met het
onderzoeksmiddel
• Relatie tussen de blootstellingsrespons (of farmacokinetiek/farmacodynamiek)
en relevante farmacokinetische parameters en eindpunten, die indicatoren zijn
van klinische activiteit en veiligheid
• Verandering in de mitapivatconcentratie in de loop van de tijd en afgeleide
farmacokinetische parameters van mitapivat (inclusief gebied onder de
concentratie × tijdcurve en maximale [piek] concentratie)
Achtergrond van het onderzoek
De dubbelblinde opzet van de fase 2- en fase 3-gedeelten beperkt de
beoordelingsvertekening en het gebruik van een placebo als vergelijkend middel
maakt een objectieve beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van
mitapivat mogelijk. Hoewel er in de afgelopen jaren nieuwe
behandelingsmogelijkheden zijn ontwikkeld voor de behandeling van SCD
(paragraaf 2.1.2), zijn deze middelen niet in alle regio*s goedgekeurd en zijn
daarom niet geschikt voor gebruik als vergelijkende middelen in dit wereldwijde
onderzoek. Bovendien is van geen van deze behandelingen gebleken dat zowel
hemolytische anemie als VOC verbeteren, de 2 primaire doelstellingen van het
fase 3-gedeelte van het onderzoek. Daarom is het gepast om een placebocontrole
te gebruiken, in plaats van een actief vergelijkend middel, om de werkzaamheid
van mitapivat te beoordelen.
De randomisatieverhoudingen die voor de fase 2- en fase 3-gedeelten zijn
geselecteerd, zorgen ervoor dat proefpersonen een grotere kans hebben om
gerandomiseerd te worden naar mitapivat dan placebo, en de open-label
verlengingsperiode biedt proefpersonen die gerandomiseerd werden naar placebo
de kans om mitapivat te krijgen.
De voorgestelde onderzoekspopulaties voor de fase 2- en fase 3-gedeelten
omvatten proefpersonen van 16 jaar en ouder (proefpersonen van 16 of 17 jaar
oud moeten gedocumenteerd Tanner-stadium 5 hebben), met een SCD-diagnose,
waaronder HbSS, HbC, HbS-β-thalassemie of andere varianten van
sikkelcelsyndroom. Geschikte proefpersonen omvatten personen met anemie en
terugkerende VOC*s. De criteria voor anemie, gedefinieerd als een
Hb-concentratie van >= 5,5 g/dl en <= 10,5 g/dl, en terugkerende VOC*s,
gedefinieerd op basis van het optreden van >= 2 en <= 10 SCPC*s in de afgelopen
12 maanden, zorgen voor een onderzoekspopulatie met een onvervulde behoefte aan
een effectieve behandeling. Proefpersonen die regelmatig transfusies ondergaan
(gedefinieerd als het krijgen van regelmatige RBC-transfusiebehandeling of van
plan zijn om in de komende 12 maanden een wisseltransfusie te ondergaan) worden
uitgesloten, gezien het mogelijk verstorende effect van transfusies op
Hb-beoordelingen en andere laboratoriummetingen, zoals het percentage sikkel-Hb.
Tijdens het onderzoek zullen proefpersonen passende ondersteunende zorg blijven
krijgen om de symptomen onder controle te houden en secundaire complicaties te
voorkomen. Een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (Independent Data
Monitoring Committee, IDMC; paragraaf 10.6) is verantwoordelijk voor de lopende
monitoring van de veiligheid van proefpersonen.
Aanvullende elementen van de onderzoeksopzet die specifiek zijn voor fase 2,
fase 3 en open-label verlengingsperiode worden in de volgende paragrafen
beschreven.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515202-84-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Fase 2:
Primaire doelstellingen
Het bepalen van de aanbevolen fase 3-dosis van mitapivat door het beoordelen
van het effect van 2 dosisniveaus mitapivat versus placebo op:
• Anemie bij proefpersonen met sikkelcelziekte (sickle cell disease, SCD)
• Veiligheid
Secundaire doelstellingen
Het beoordelen van het effect van 2 dosissen mitapivat versus placebo op:
• Anemie
• Markers voor hemolyse en erythropoiësis
• Door de patiënt gemelde vermoeidheid
• Sikkelcelpijncrisissen (SCPC*s)
Het beoordelen van de farmacokinetische en farmacodynamische effecten van
mitapivat
Fase 3:
Primaire doelstellingen
Het bepalen van het effect van mitapivat versus placebo op:
• Anemie bij proefpersonen met sikkelcelziekte (sickle cell disease, SCD)
• Sikkelcelpijncrisissen (SCPC*s) bij proefpersonen met SCD
Secundaire doelstellingen
Het beoordelen van het effect van mitapivat versus placebo op:
• Anemie bij proefpersonen met SCD
• Markers voor hemolyse
• Markers van erythropoiësis
• Door de patiënt gemelde vermoeidheid
• Aanvullende klinische werkzaamheidsmetingen gerelateerd aan SCPC
Het beoordelen van het effect van mitapivat versus placebo op:
• Aanvullende markers van hemolyse
• Aanvullende markers van erythropoiësis
• Aanvullende metingen van door de patiënt gemelde vermoeidheid
• Aanvullende klinische werkzaamheidsmetingen gerelateerd aan SCPC
• Lichamelijke activiteit
• Door de patiënt gemelde pijn
• Veiligheid
Het beoordelen van de farmacokinetische en farmacodynamische effecten van
mitapivat
Onderzoeksopzet
Onderzoek AG348-C-018 is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd,
wereldwijd fase 2/3-onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de
werkzaamheid en veiligheid van mitapivat versus placebo bij proefpersonen met
SCD, gebruikmaken van een operationeel naadloos ontwerp.
Het fase 2-gedeelte is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd
onderzoek voor dosisbepaling ter beoordeling van 2 dosisniveaus mitapivat (50
mg tweemaal daags en 100 mg tweemaal daags) versus placebo, om de dosis
mitapivat te selecteren die in het fase 3-gedeelte moet worden beoordeeld. Het
fase 3-gedeelte is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd
onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van mitapivat op de
geselecteerde fase 3-dosis versus placebo. Proefpersonen die de dubbelblinde
periode afronden in het fase 2- ofwel het fase 3-gedeelte, hebben de
mogelijkheid om mitapivat te krijgen gedurende de open-label
verlengingsperiode. De start van het fase 3-gedeelte is gebaseerd op vooraf
gespecificeerde go/no-go criteria en criteria voor dosisselectie. Proefpersonen
die deelnemen aan het fase 2-gedeelte van het onderzoek komen niet in
aanmerking voor deelname aan het fase 3-gedeelte van het onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
In het fase 2-gedeelte van het onderzoek worden geschikte proefpersonen 1:1:1 gerandomiseerd naar 50 mg mitapivat tweemaal daags, 100 mg mitapivat tweemaal daags of overeenstemmende placebo. In het fase 3-gedeelte van het onderzoek worden geschikte proefpersonen 2:1 gerandomiseerd naar mitapivat of overeenstemmende placebo. Randomisatie wordt gestratificeerd naar het aantal SCPC>s in het voorafgaande jaar (< 5, >= 5) en gelijktijdig gebruik van hydroxyureum (ja, nee). Proefpersonen die het fase 2-gedeelte van het onderzoek hebben afgerond en actieve behandeling hebben gekregen, komen in aanmerking voor dezelfde dosis in de open-label verlengingsperiode. Proefpersonen die placebo kregen, worden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel mitapivat 50 mg tweemaal daags of mitapivat 100 mg tweemaal daags in de open-label verlengingsperiode. Proefpersonen, onderzoekers, personeel van het klinisch onderzoekscentrum, apothekers en de opdrachtgever zullen geblindeerd zijn voor de behandelingstoewijzing van de proefpersoon. Na afronding van de dubbelblinde periode krijgen proefpersonen de mogelijkheid om mitapivat te krijgen in de open-label verlengingsperiode. Bij het laatste onderzoeksbezoek van de dubbelblinde periode krijgen proefpersonen die doorgaan in de open-label verlengingsperiode actieve mitapivat. Proefpersonen, onderzoekers, personeel van het klinisch onderzoekscentrum en de opdrachtgever blijven echter geblindeerd voor de gerandomiseerde behandelingstoewijzing tijdens de vorige dubbelblinde periode, totdat het onderzoek wordt gedeblindeerd voor de analyse van het primaire eindpunt in het overeenkomstige fase 2- of fase 3-gedeelte van het onderzoek.
Inschatting van belasting en risico
Mitapivat kan bijwerkingen geven. De volgende bijwerkingen komen vaak voor:
• Hoofdpijn
• Misselijkheid
• Zwelling van neus en keel, zoals vaak voorkomt bij een gewone verkoudheid
• Vermoeidheid (zich moe voelen)
• Slapeloosheid (slaapproblemen)
• Initiële slapeloosheid (moeite met in slaap vallen)
• Rugpijn
• Koorts
• Gewrichtspijn
• Diarree (dunne ontlasting)
• Verhoogde leverenzymen
• Duizeligheid
• Keelpijn
• Hoesten
• Braken (overgeven)
• Indigestie/brandend maagzuur
• Pijn in de ledematen
De onderzoeker of onderzoeksteam kunnen medicatie geven om bijwerkingen te
verminderen. De onderzoeker kan de dosering van het onderzoeksmiddel voor een
korte periode verlagen of uitstellen, op basis van de bijwerkingen die de
proefpersoon mogelijk heeft. Veel bijwerkingen verdwijnen snel nadat men stopt
met het nemen van een onderzoeksmiddel.
De volgende bijwerkingen komen weinig voor en kunnen ernstig zijn:
• Vermindering van botmineraaldichtheid (botten worden zwakker)
• Hemolyse bij terugtrekking (vernietiging van rode bloedcellen wanneer men te
snel stopt met het innemen van het onderzoeksmiddel)
Mitapivat kan ook bijwerkingen hebben die we nu nog niet weten.
U kunt in bijlage D van het ICF meer lezen over de bijwerkingen.
Algemeen / deelnemers
Sidney Street 88
Cambridge, MA 02139-4169
US
Wetenschappers
Sidney Street 88
Cambridge, MA 02139-4169
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd >= 16 jaar. Proefpersonen van 16 of 17 jaar moeten gedocumenteerd
Tanner-stadium 5 hebben (zie bijlage 3)
2. Gedocumenteerde diagnose van sikkelcelziekte (SCD) (HbSS, HbSC
[gecombineerde heterozygotie for hemoglobines S en C], HbS/β0-thalassemie, HbS/β
+-thalassemie of andere varianten van sikkelcelsyndroom)
3. Ten minste 2 sikkelcelpijncrisissen (SCPC*s) (gedefinieerd in paragraaf
8.5.2.1) en niet meer dan 10 SCPC*s in de 12 maanden voorafgaand aan het geven
van geïnformeerde instemming/toestemming
4. Hemoglobine >= 5,5 en <= 10,5 g/dl. De hemoglobineconcentratie moet gebaseerd
zijn op een gemiddelde van ten minste 2 Hb-concentratiemetingen (gescheiden
door >=7 dagen) verzameld tijdens de screeningsperiode.
5. Indien hydroxyureum wordt gebruikt, moet de dosis hydroxyureum ten minste 90
dagen vóór de randomisatie stabiel zijn. In geval van stoppen van hydroxyurea
is een wash-out van 90 dagen vereist voorafgaand aan het tekenen van het
toestemmingsformulier.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Zwanger, borstvoeding geeft of parturie*nt is. 2. Krijgt regelmatig geplande
transfusietherapie met rode bloedcellen (RBC) (ook wel chronische,
profylactische of preventieve transfusie genoemd). Episodische transfusie als
reactie op verergerde anemie of vaso-occlusieve crisis (VOC) is toegestaan.
Bovendien mogen proefpersonen geen transfusie hebben gehad in de 60 dagen
voordat ze gei*nformeerde instemming/toestemming hebben gegeven of tijdens de
screeningsperiode. 3. In het ziekenhuis opgenomen voor een SCPC en/of ander
vaso-occlusief voorval in de 14 dagen voorafgaand aan het geven van
gei*nformeerde instemming/toestemming of tijdens de screeningsperiode. Een
ziekenhuisopname wordt gedefinieerd als een klinische opname in een ziekenhuis,
al dan niet voorafgegaan door een bezoek aan de spoedeisende hulp of een
polikliniekbezoek. Een bezoek aan de spoedeisende hulp dat niet leidt tot een
ziekenhuisopname, voldoet niet aan de definitie van ziekenhuisopname. 4. Krijgt
momenteel een ziektemodificerende behandeling voor SCD (bijv. voxelotor,
crizanlizumab, L-glutamine), met uitzondering van hydroxyureum. De laatste
dosis van voxelotor, crizanlizumab, en L-glutamine moet ten minste 90 dagen
vo*o*r randomisatie zijn toegediend. 5. Voorgeschiedenis van een maligniteit,
met uitzondering van niet-melanomateuze huidkanker in situ, cervixcarcinoom in
situ of borstcarcinoom in situ. Proefpersonen mogen geen actieve ziekte hebben
of een anti-kankerbehandeling hebben gekregen <= 5 jaar voordat gei*nformeerde
instemming/toestemming wordt gegeven. 6. Voorgeschiedenis van actieve en/of
ongecontroleerde hart- of longziekte in de 6 maanden vo*o*r het geven van
gei*nformeerde instemming/toestemming, inclusief maar niet beperkt tot: a.
Hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV of klinisch
significante ritmestoornis b. Myocardinfarct of instabiele angina pectoris;
hemorragische, embolische of trombotische beroerte; diep veneuze trombose; of
longembolie of arterie*le embolie c. Voor hartslag gecorrigeerd QT-interval met
de methode van Fridericia van >= 470 milliseconden voor vrouwelijke
proefpersonen en >= 450 milliseconden voor mannelijke proefpersonen, met
uitzondering van rechter- of linker bundeltakblok d. Ernstige longfibrose zoals
gedefinieerd met ernstige hypoxie, bewijs van hartfalen van de rechterkant en
radiografische longfibrose > 50% e. Ernstige pulmonale hypertensie zoals
gedefinieerd met ernstige symptomen die gepaard gaan met hypoxie, hartfalen van
de rechterkant en gei*ndiceerde zuurstof 7. Lever- en galaandoeningen,
inclusief maar niet beperkt tot: a. Leverziekte met histopathologisch bewijs
van cirrose of ernstige fibrose b. Klinisch symptomatische cholelithiasis of
cholecystitis (proefpersonen met eerdere cholecystectomie komen in aanmerking)
c. Voorgeschiedenis van door geneesmiddel gei*nduceerde cholestatische
hepatitis d. Aspartaat-aminotransferase > 2,5 × de bovengrens van normaal
(upper limit of normal, ULN) (tenzij als gevolg van hemolyse en/of
ijzerafzetting in de lever) en alanine-aminotransferase > 2,5 × ULN (tenzij als
gevolg van ijzerafzetting in de lever) 8. Nierdisfunctie zoals gedefinieerd met
een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <30 ml/min/1,73 m2, volgens de
creatininevergelijking van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
9. Niet-nuchtere triglyceriden van > 440 mg/dl (5 mmol/l) 10. Actieve
ongecontroleerde infectie waarvoor systemische antimicrobie*le behandeling
nodig is 11. Positieve test voor hepatitis C-virus antilichaam met bewijs van
actieve hepatitis C-virus infectie of positieve test voor hepatitis
B-oppervlakteantigeen 12. Positieve test voor hiv-1 of hiv-2 antilichamen 13.
Voorgeschiedenis van een zware operatie (inclusief splenectomie) <= 16 weken
vo*o*r het geven van gei*nformeerde instemming/toestemming en/of van plan om
een zware chirurgische ingreep te ondergaan tijdens het onderzoek 14. Huidige
inschrijving in of in het verleden deelgenomen aan (binnen 90 dagen vo*o*r
randomisatie of een tijdsbestek vergelijkbaar aan 5 halfwaardetijden van het
onderzoeksmiddel, afhankelijk van wat langer is) een ander klinisch onderzoek
met een onderzoeksmiddel of -hulpmiddel 15. Eerdere blootstelling aan
gentherapie of eerdere beenmerg- of stamceltransplantatie 16. Krijgt momenteel
een behandeling met hematopoi*etische stimulerende middelen. De laatste dosis
moet ten minste 90 dagen vo*o*r de randomisatie zijn toegediend. 17. Krijgt
producten die sterke CYP3A4/5-remmers zijn die niet zijn gestopt gedurende >= 5
dagen of een tijdsbestek dat gelijk is aan 5 halfwaardetijden (afhankelijk van
wat langer is) of sterke CYP3A4-inductoren die niet zijn gestopt gedurende >= 28
dagen of een tijdsbestek dat gelijk is aan 5 halfwaardetijden (afhankelijk van
wat langer is), vo*o*r de randomisatie 18. Het krijgen van anabole steroi*den
die niet zijn gestopt gedurende ten minste 4 weken vo*o*r de randomisatie.
Testosteronvervangende therapie om hypogonadisme te behandelen is toegestaan;
de testosterondosis en het preparaat moeten >=10 weken stabiel zijn vo*o*r
randomisatie. 19. Bekende allergie voor mitapivat of hulpstoffen van de tablet
(microkristallijne cellulose, croscarmellose-natrium, natrium-stearylfumaraat,
mannitol, magnesium-stearaat, en de Opadry Blauw II filmomhulling
[hypromellose, titanium dioxide, lactose monohydraat, triacetine, en FD&C Blauw
#2]). 20. Elke medische, hematologische, psychologische of gedragsaandoening of
eerdere of huidige behandeling die, naar het oordeel van de onderzoeker, een
onaanvaardbaar risico kan opleveren voor deelname aan het onderzoek en/of de
interpretatie van de onderzoeksgegevens kan verstoren. Eveneens uitgesloten
zijn: •Personen die van hun vrijheid zijn beroofd door een rechtbank of een
administratieve beslissing (bijv. proefpersonen die op bevel van een autoriteit
of rechtbank in een instelling zijn ondergebracht) •Personen die psychiatrische
zorg ondergaan zonder hun toestemming •Proefpersonen die zijn opgenomen in een
gezondheids- of maatschappelijke instelling voor andere doeleinden dan
onderzoek •Volwassen proefpersonen die onderworpen zijn aan een wettelijke
beschermingsmaatregel (voogd, curatele, rechtsbescherming) •Subjecten die hun
toestemming niet kunnen geven 21. Alleen fase 3: heeft deelgenomen aan het fase
2-gedeelte van onderzoek AG348-C-020.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-515202-84-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-001674-34-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05031780 |
| CCMO | NL78134.078.21 |