Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508342-17-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelstelling• Het beoordelen van het effect van ALX148 + pembrolizumab + chemotherapie op het algehele…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Head and neck squamous cell carcinoma
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt
- 12-maands overall survival (OS) percentage van ALX148 + pembrolizumab + 5FU +
platinum.
- Objectieve respons van ALX148 + pembrolizumab + 5FU + platinum (ORR; CR of PR
volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
[RECIST] versie 1.1).
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten
- Disease control rate (DCR), duur van de respons (DOR), tijd tot
tumorprogressie (TTP).
- Progressievrije overleving (PFS), en algehele overleving (OS).
- Ongewenste voorvallen zoals gekenmerkt door type, frequentie, ernst (zoals
geclassificeerd door National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events (NCI CTCAE v. 5.0), tijdstip, ernst en verband met de
onderzoekstherapie.
- Afwijkingen in het laboratorium, gekenmerkt door type, frequentie, ernst
(zoals geclassificeerd door NCI CTCAE v. 5.0) en tijdstip.
- Farmacokinetische parameters van ALX148, zoals Cmax, Tmax, AUC, CL en t1/2,
voor zover de gegevens dit toelaten.
- Immunogeniciteit; monsters van menselijk serum ADA (d.w.z. anti-ALX148
antilichaam) zullen worden geanalyseerd op de aan- of afwezigheid van
anti-ALX148 antilichamen.
Achtergrond van het onderzoek
De CD47-SIRPα-signaalroute is betrokken bij de regulering van myeloi*de-
celfuncties en pathologische immuunevasie door kankercellen. CD47 is een breed
tot expressie gebracht celoppervlakte-eiwit dat als zelfmarker werkt. CD47
geeft een "eet mij niet"-signaal af waarmee levensvatbare/gezonde cellen worden
onderscheiden van apoptotische/abnormale cellen (Oldenborg, 2013). SIRPα is de
CD47-receptor op macrofagen. Door CD47-binding aan deze receptor wordt
fagocytose van gezonde cellen geremd en zijn cellen met lage CD47-niveaus
ontvankelijk voor macrofaaggemedieerde afbraak (Khandelwal et al, 2007;
Oldenborg et al, 2000). Tumorcellen brengen een overvloedige hoeveelheid CD47
tot expressie om de macrofaagcomponent van immunologische surveillance te
ontwijken. Overvloedige CD47-expressie is waargenomen bij veel verschillende
hematologische en solide tumoren. Volgens sommige rapporten hangt een verhoogde
mRNA-expressie van CD47 mogelijk samen met een lage overlevingskans van
kankerpatie*nten (Willingham et al, 2012; Chao et al, 2010; Yoshida et al,
2015). De natuurlijke antitumoractiviteit van macrofagen wordt, vergelijkbaar
met de adaptieve antitumoractiviteit van T-cellen, gereguleerd via een balans
tussen activeringssignalen ("eet mij wel") en remmingssignalen ("eet mij
niet"). Voor fagocytose is zowel activering van "eet mij wel"-signalen als
verstoring van "eet mij niet"-signalen noodzakelijk. Geen van beide componenten
is op zichzelf toereikend voor het opwekken van een maximale fagocytische
reactie tegen tumorcellen. CD47 geeft via interactie met SIRPα op macrofagen
een fundamenteel "eet mij niet"-signaal af. Het pro-fagocytische "eet mij
wel"-signaal kan aan dezelfde macrofagen worden afgegeven door binding aan hun
activerende Fc-gamma-receptoren. CD47-SIRPα-interactie wordt, op dezelfde
manier als PD-L1/PD-1 voor adaptieve immuniteit, beschouwd als een controlepunt
voor natuurlijke immuniteit. CD47-blokkers met een actief Fc-domein, zoals
CD47-blokkerende antilichamen of CD47-blokkerende fusie-eiwitten die aan een
actief Fc-domein zijn gekoppeld, kunnen beide componenten leveren die
noodzakelijk zijn voor fagocytose van tumorcellen. Het pro-fagocytische "eet
mij wel"-signaal wordt afgegeven via interactie van het Fc-domein met de
Fc-gamma-receptoren. Hoewel in niet-klinische onderzoeken is aangetoond dat
dergelijke CD47-blokkers fagocytose van kankercellen stimuleren, zijn ze in
klinische onderzoeken ook in verband gebracht met on-target-toxiciteiten, zoals
anemie, neutropenie en trombocytopenie (Branimir et al, 2016; Ansell et al,
2016). Anemie is ook waargenomen in dieronderzoeken met CD47-blokkerende
antilichamen (Liu et al, 2015a). ALX148 is een kunstmatig geconstrueerd
fusie-eiwit met hoge affiniteit dat het N-terminaal D1-domein van SIRPα bevat,
genetisch gekoppeld aan een aangepast Fc-domein van humaan IgG1. ALX148 is een
CD47-blokker die speciaal ontworpen is om dergelijke potentie*le
on-target-toxiciteit van bloedcellen die CD47 tot expressie brengen te
voorkomen, door het ingebouwde inactieve Fc-domein. Het middel is bedoeld voor
gebruik in combinatie met doelgerichte immunotherapeutica voor de behandeling
van volwassen patie*nten met gevorderde maligniteit. ALX148 is speciaal
ontworpen voor binding aan CD47 en blokkering van het "eet mij niet"-signaal.
Het middel heeft echter geen actief Fc-domein. Daardoor ontstaat er geen
interactie met de Fc-gammareceptoren. Naar verwachting kan het op zichzelf niet
leiden tot activering van fagocytose. Het tweede noodzakelijke "eet mij
wel"-signaal kan onafhankelijk en selectief worden afgegeven door
antikankertherapeutica met een actief Fc-domein, zoals Herceptin®
(trastuzumab), Erbitux® (cetuximab) en Rituxan® (rituximab). Door de twee
signalen te scheiden, kunnen macrofagen selectief op kankercellen worden
gericht en worden normale cellen gespaard. Door blokkering van de
CD47-signaalroute kan de adaptieve immuunrespons ook worden versterkt, waardoor
de antitumoractiviteit via meerdere mechanismen wordt verhoogd. Zoals in
preklinische onderzoeken is gesuggereerd, kan CD47-blokkering leiden tot
priming of stimulering van tumorspecifieke CD8+-effector-T-cellen door
overbrugging van de natuurlijke immuunactivering van dendritische cellen(DC)
en/of versterking van fagocytose en stimulering van de verwerking en
presentatie van tumorantigenen (Tseng et al, 2013; Soto-Pantoja et al. 2014;
Liu et al. 2015b; Sockolosky et al. 2016). Door modulatie van de fagocytische
activiteit van tumorgeassocieerde macrofagen (TAM's) kan CD47-blokkering
daarnaast leiden tot herprogrammering van TAM's om de remming van cytotoxische
T-cellymfocyten te verminderen. CD47-blokkering kan zelfs leiden tot toegenomen
activering van CTL's en remming van regulatoire T-cellen (Avice et al., 2000;
Van et al 2008). Het is mogelijk dat ALX148, in combinatie met andere
immunotherapiee*n tegen kanker, waaronder anti-PD-1- en anti-PD-L1-remmers
zoals Keytruda® (pembrolizumab), Opdivo® (nivolumab) en Tecentriq®
(atezolizumab), de adaptieve antitumorimmuniteit versterkt door het blokkeren
van CD47. Pembrolizumab is een krachtig gehumaniseerd monoklonaal
IgG4-antilichaam (immunoglobuline G4) met een hoge specificiteit van binding
aan de PD 1-eiwitreceptor (programmed cell death 1), waardoor de interactie
ervan met PD-L1 (programmed cell death ligand 1) en PD-L2 (programmed cell
death ligand 2) wordt geremd. Op basis van preklinische in-vitrogegevens heeft
pembrolizumab een hoge affiniteit en een krachtige
receptorblokkeringsactiviteit voor PD 1. Pembrolizumab heeft een aanvaardbaar
preklinisch veiligheidsprofiel en wordt klinisch ontwikkeld als intraveneuze
(IV) immunotherapie voor gevorderde maligniteiten. Keytruda® (pembrolizumab) is
gei*ndiceerd voor de behandeling van patie*nten met uiteenlopende indicaties.
Als gevolg daarvan is de PD 1-/PD-L1-signaalroute een aantrekkelijk doelwit
voor therapeutische interventie bij gemetastaseerd of niet-reseceerbaar
recidiverend HNSCC en een interessante combinatiepartner voor een
anti-CD47-middel zoals ALX148. Patie*nten met solide tumoren waarvoor gerichte
immunotherapeutische behandeling is gei*ndiceerd, zoals recidiverend,
niet-reseceerbaar of gemetastaseerd HNSCC, kunnen baat hebben bij een
therapiecombinatie met ALX148. HNSCC van de orofarynx is de 11e meest
voorkomende kanker ter wereld en is aanwezig in 3% van alle nieuwe
kankergevallen in de Verenigde Staten. Naar schatting heeft deze vorm van
kanker in 2019 geleid tot 10.860 overlijdensgevallen (National Cancer Institute
SEER 2019; Wereldgezondheidsorganisatie 2019). Voor patie*nten met
gemetastaseerde kanker bedraagt het overlevingspercentage na 5 jaar 39,1%
(National Cancer Institute SEER 2019). In het baanbrekende KEYNOTE 48-onderzoek
is aangetoond dat pembrolizumab in combinatie met 5FU en platinahoudende
therapie leidde tot een verbeterde algehele overleving vergeleken met cetuximab
plus 5FU en platinahoudende therapie met een HR van 0,65 (95%-BI = 0,53-0,80, P
< 0,0001) en een mediane algehele overleving van 13,6 versus 10,4 maanden bij
patie*nten met CPS (gecombineerde positieve score) >= 1. Aan de hand van deze
bevindingen werd het de nieuwe standaardbehandeling voor patie*nten met nieuw
recidiverend/gemetastaseerd HNSCC (Burtness et al.). 2019). Daarnaast leidde
pembrolizumab als monotherapie tot een verbeterde algehele overleving
vergeleken met de standaardbehandeling bestaande uit cetuximab, platina en 5FU,
met een mediane algehele overleving van respectievelijk 11,5 versus 10,7
maanden (HR = 0,83, 95%-BI = 0,70-0,99, P = 0,0199). En hoewel het algehele
responspercentage voor pembrolizumab als monotherapie duidelijk lager was dan
dat voor cetuximab/chemotherapie (16,9% versus 36,0%), was de mediane duur van
de respons voor pembrolizumab als monotherapie aanzienlijk langer (22,6 versus
4,5 maanden). O
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508342-17-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelstelling
• Het beoordelen van het effect van ALX148 + pembrolizumab + chemotherapie op
het algehele responspercentage (ORR) bij patiënten met gemetastaseerd of
niet-reseceerbaar recidiverend HNSCC die nog niet zijn behandeld voor hun
gevorderde ziekte.
Secundaire doelstellingen
• Het beoordelen van secundaire werkzaamheidsmaatstaven voor ALX148 in
combinatie met pembrolizumab + chemotherapie en voor alleen pembrolizumab +
chemotherapie.
• Het beoordelen van de veiligheid en de verdraagbaarheid van ALX148 in
combinatie met pembrolizumab + chemotherapie en van alleen pembrolizumab +
chemotherapie.
Verkennende doelstellingen
• Het onderzoeken van het farmacodynamische effect van ALX148 in combinatie met
pembrolizumab + chemotherapie en van alleen pembrolizumab + chemotherapie bij
patiënten.
Onderzoeksopzet
Dit is een niet-vergelijkend, open-label, gerandomiseerd, multicenter fase
2-onderzoek met patiënten met gemetastaseerd of niet-reseceerbaar recidiverend
HNSCC die nog niet zijn behandeld voor hun gevorderde ziekte; deze patiënten
krijgen ALX148 in combinatie met pembrolizumab + chemotherapie versus alleen
pembrolizumab + chemotherapie.
Het onderzoek omvat een veiligheidsinloop gevolgd door randomisatie. Er worden
ten minste zes patiënten ingesloten in de veiligheidsinloop. Deze
inlooppatiënten worden gedurende de eerste 21 dagen (cyclus 1) geobserveerd op
toxiciteit. Na beoordeling van de veiligheidsinloop wordt er een naar de
richtlijnen van Simon toegestane opzet voor een niet-vergelijkend,
gerandomiseerd fase 2-onderzoek gebruikt voor het evalueren van de
antikankeractiviteit van ALX148 + pembrolizumab + chemotherapie versus
pembrolizumab + chemotherapie bij patiënten met gemetastaseerd of
niet-reseceerbaar recidiverend HNSCC die nog niet zijn behandeld voor hun
gevorderde ziekte;
De controlegroep met pembrolizumab + chemotherapie dient ter validatie van
historische controles, niet ter rechtstreekse vergelijking. Voor het onderzoek
worden na de veiligheidsinloop circa 106 patiënten gerandomiseerd. Er worden,
in een toewijzingsverhouding van 2:1, circa 71 patiënten gerandomiseerd in de
experimentele behandelgroep en circa 35 patiënten in de controlegroep.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten krijgen ALX148 45 mg/kg Q3W in een cyclus van 21 dagen met pembrolizumab in een dosering van 200 mg via een IV-infuus van 30 minuten elke 3 weken in maximaal 35 cycli (circa 24 maanden) carboplatin in een dosering van AUC 5 mg/ml/min via een infuus van 60 minuten op Dag 1 Q3W x6, OR cisplatin in een dosering van 100 mg/m2 via een infuus van 60 minuten op Dag 1 Q3W x 6 (keuze arts), en 5-FU dosering van 1000 mg/m2/dag via een continue infuus op Dag 1, 2, 3, 4 Q3W x 6. Patiënten bij wie geen ziekteprogressie optreedt en die blijven voldoen aan de herbehandelingscriteria kunnen ALX148 blijven ontvangen. Pembrolizumab kan in maximaal 35 cycli (circa 24 maanden) worden gebruikt bij patiënten zonder ziekteprogressie.Carboplatin, cisplatin, en 5FU worden per label toegediend gedurende 6 cycli. De patiënten in de veiligheidsinloop krijgen ALX148 + pembrolizumab + chemotherapie en staan in cyclus 1 en 3 aanvullende PK-monsters af, zodat er een volledige, uitgebreide PK-monsterset kan worden verkregen. De patiënten met ALX148 + pembrolizumab + chemotherapie in het gerandomiseerde deel van de studie staan tijdens de eerste 6 behandelingscycli incidenteel PK-monsters af vóór en na het infuus.
Inschatting van belasting en risico
De last en het risico bestaan voornamelijk uit extra tijd besteed in
vergelijking met standaardbehandeling en bijwerkingen, en de
risico's van medische evaluatie, waaronder venapunctie, biopsie en
MRI/CT-scans.
Algemeen / deelnemers
Allerton Avenue 323
South San Francisco, CA 94080
US
Wetenschappers
Allerton Avenue 323
South San Francisco, CA 94080
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patie*nten met metastatisch of niet-resectabel, recidiverend
plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC) die geen eerdere systemische
therapie voor hun gevorderde ziekte hebben gekregen. PD-L1-status zoals
gedefinieerd door gecombineerde positieve score (CPS) en zoals beoordeeld door
een FDA-goedgekeurde test met het 22C3-antilichaam moet beschikbaar zijn. -
Patie*nten mogen geen eerdere systemische therapie hebben gekregen voor de
behandeling van metastatische of recidiverende ziekte. - Patie*nten kunnen
eerdere systemische therapie hebben gekregen voor de behandeling van
locoregionaal gevorderde ziekte als deze meer dan 6 maanden voorafgaand aan de
ondertekening van de gei*nformeerde toestemming. 2. Patie*nten moeten ten
minste e*e*n meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1.
3. Adequate beenmergfunctie. 4. Adequate nierfunctie (geschatte
creatinineklaring volgens Cockroft-Gault-vergelijking van >= 60 mL/min.). 5.
Adequate leverfunctie. 6. Leeftijd >= 18 jaar, behalve in regio's waar de
minimumleeftijd voor deelname >18 jaar is. 7. INR of PT en PTT <1,5X ULN tenzij
deelnemer anticoagulantiatherapie krijgt, zolang PT of aPTT binnen
therapeutisch bereik ligt van het beoogde gebruik van anticoagulantia. 8. ECOG
performance status 0 of 1. 9. Deelnemers met orofarynxcarcinoom moeten
beschikbare resultaten hebben van testen naar de status van het humaan
papillomavirus (HPV) (p16). 10. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle AEs
als gevolg van eerdere therapiee*n, procedures en operaties tot baseline of
<=Grade 1 per NCI CTCAE v. 5.0, behalve voor AEs die naar het oordeel van de
onderzoeker geen veiligheidsrisico vormen. Deelnemers met neuropathie <=Grade 2
kunnen in aanmerking komen. 11. Beschikbare kern- of incisiebiopsiemonster dat
voorafgaand aan deelname aan de studie bij voorkeur is genomen na de meest
recente therapie voor HNSCC, voor centrale bevestiging van PD-L1 CPS en
evaluatie van andere biomarkers. Naaldaspiraten zijn niet aanvaardbaar. 12.
Serum zwangerschapstest (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd) negatief bij
screening. 13. Mannelijke en vrouwelijke patie*nten in de vruchtbare leeftijd
moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken
gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis
van de toegewezen behandeling en ten minste 6 maanden (of langer indien vereist
door plaatselijke regelgeving) na de laatste dosis chemotherapie, afhankelijk
van wat later is. 14. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd
document van gei*nformeerde toestemming, van een patie*nt die in staat is om
voor zichzelf toestemming te geven of van een wettelijke vertegenwoordiger,
waaruit blijkt dat de patie*nt of wettelijke vertegenwoordiger is gei*nformeerd
over alle relevante aspecten van het onderzoek voordat er onderzoekspecifieke
activiteiten worden uitgevoerd. 15. Patie*nten die bereid en in staat zijn om
zich te houden aan geplande bezoeken, behandelingsplannen, laboratoriumtests en
andere procedures.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënten met een ziekte die geschikt is voor lokale therapie met een
curatief oogmerk.
2. Patiënten met progressieve ziekte binnen 6 maanden na voltooiing van
curatief bedoelde systemische therapie voor de behandeling van locoregionaal
gevorderd HNSCC.
3. Patiënten met nasofaryngeaal carcinoom (NPC).
4. Patiënten met bekende symptomatische CNS-metastasen die steroïden vereisen
of met leptomeningeale ziekte.
5. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis /
interstitiële longaandoening die steroïden vereiste of heeft huidige
pneumonitis / interstitiële longaandoening.
6. Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken voor aanvang van de
studiebehandeling.
7. Eerdere behandeling met een anti-CD47 of anti-SIRPα middel.
8. Voorgaande behandeling met een PD-1- of PD-L1-, of anti-PD L2-middel of met
een middel gericht tegen een andere stimulerende of co-inhibitoire T-celreceptor
(bijv. CTLA-4, OX 40, CD137).
9. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt een chronische
systemische steroïdtherapie of een andere vorm van immunosuppressieve therapie
binnen 7 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
10. Er is een diagnose van volledige dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)
deficiëntie. Testen op DPD-status is vereist voor plaatsen/regio's waar
een dergelijke test de standaardbehandeling is (zoals in het Verenigd
Koninkrijk).
11. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar
systemische behandeling nodig was.
12. Voorgeschiedenis van auto-immuun hemolytische anemie, auto-immuun
trombocytopenie, of hemolytische transfusiereactie.
13. Patiënten met intolerantie voor of die een ernstige allergische of
anafylactische reactie hebben gehad op antilichamen of geïnfundeerde
therapeutische eiwitten of
patiënten die een ernstige allergische of anafylactische reactie hebben gehad
op een van de stoffen die in de studiegeneesmiddelen zijn opgenomen.
14. Patiënten met een significant gehoorprobleem.
15. Experimentele antilichamen of levende vaccins in de laatste 30 dagen
voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
16. Patiënten met actieve, ongecontroleerde, klinisch significante bacteriële,
fungale of virale infectie.
17. Patiënten met een actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is.
18. Patiënten die een allogene transplantatie van weefsels of vaste organen
hebben ondergaan.
19. Een van de volgende aandoeningen in de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct,
instabiele angina, coronaire/perifere arteriële bypass-transplantatie,
congestieve hartinsufficiëntie NYHA-klasse II
of meer congestief hartfalen, cerebrovasculair accident, of voorbijgaande
ischemische aanval, diepe veneuze trombose, arteriële trombose,
symptomatische longembolie, of een ander significant trombo-embolie. 19. Elke
grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving.
20. Deelneemt of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een experimenteel
middel of een experimenteel hulpmiddel heeft gebruikt binnen 4
weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling.
21. Diagnose van een andere maligniteit in de laatste 3 jaar voorafgaand aan de
inschrijving, met uitzondering van adequaat behandelde niet-melanomateuze
huidkanker of carcinoma in situ
die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan.
22. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen.
23. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-508342-17-00 |
| EudraCT | EUCTR2020-004662-19-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04675294,IND139180 |
| CCMO | NL76478.042.21 |