Multilevel onderzoek met cel modellen verkregen uit huid biopten van patiënten met FTD.

Frontotemporale dementie (FTD) is een ingrijpende hersenziekte die het gedrag
en persoonlijkheid aantast en uiteindelijk leidt tot de dood. Omdat patiënten
met FTD doorgaans een gebrek aan ziekte-inzicht hebben, zijn het vooral hun
naasten, waaronder hun vaak nog jonge kinderen, die eronder lijden. Er zijn op
dit moment geen middelen om FTD tegen te gaan of te voorkomen. Het vinden van
een oplossing voor FTD in de vorm van medicijnen wordt om verschillende redenen
bemoeilijkt, met als belangrijkste de heterogeniteit van de aandoening. FTD is
in 20% van de gevallen erfelijk, en wordt veroorzaakt door mutaties in de genen
MAPT, GRN, of C9orf72. De overige 80% van de gevallen (niet-erfelijke, ofwel
sporadische FTD) lijkt te berusten op een samenspel van nog onbekende
genetische- en omgevingsfactoren. FTD is grofweg in te delen in drie
hoofdgroepen, genoemd naar microscopisch zichtbare eiwitklontjes tau (TAU),
Fused in sarcoma (FUS) en TDP43, die ieder weer onder te verdelen zijn in
subgroepen. Het is dus aannemelijk dat er tegen FTD niet één maar meerdere
soorten behandelingen moeten worden ontwikkeld, afhankelijk van het specifieke
ziekteproces.
Door vanuit huidbiopt gekweekte stamcellen van elk van deze verschillende FTD
patiënten te bestuderen en te integreren met zowel klinische, pathologische en
molleculaire/cellulaire informatie van de patient, kunnen moleculaire profielen
worden geïdentificeerd en uiteindelijk ook nieuwe aangrijppunten voor eventuele
gepersonaliseerde therapieën worden gevonden.

Het overkoepelende doel is om moleculaire subtypes van FTD beter te definieren
en het identificeren van aangrijpingspunten om de ziekte te stoppen.
Hierbij zij de volgende subdoelen:

1). Verzamelen van klinische, pathologische en biochemische data van FTD
patiënten
2). Het identificeren en valideren van huid biomarkers van FTD patiënten
3). Het herprogrammeren van fibroblasten, opgekweekt uit huidbiopten, in iPSCs
om zo neuronen te genereren die kunnen worden gebruikt voor FTD onderzoek
4). Het identificeren van moleculaire (proteomics) en cellulaire (cellomics)
profielen van post mortem brein weefsel en de iPSC van eenzelfde FTD patient,
om zo nieuwe aangrijppunten te vinden voor personalized drug therapy.

In dit onderzoek, zullen huidbiopten worden verzameld ten tijde van
hersenobductie van patiënten met FTD bij de Nederlandse Hersenbank. Parallel
hieraan, zullen wij prospectief huidbiopten verzamelen van FTD patiënten met
een sporadische niet-genetische achtergrond die zich hebben geregistreerd bij
de Nederlandse Hersenbank om na overlijden zijn of haar hersenen te doneren aan
de wetenschap, en donoren met een genetische vorm van FTD. Van deze huidbiopten
zullen stamcellen (iPSC) gegenereerd worden die vervolgens tot neuronen worden
gegenereerd. Door het gebruiken van geavanceerde -omic technieken, kunnen wij
moleculaire profielen definiëren van zowel de neuronen als van het breinweefsel
van een donor.

De deelnemende proefpersonen zullen een huidbiopt van 3 mm doneren aan de
wetenschap. Eventuele risico's die gepaard gaan met het afnemen van een
huidbiopt zijn; bloedingen, infectie en een minimale kans op littekenvorming.
De patiënt zal een lokaal anestheticum aangeboden krijgen om de pijn en
discomfort te verlichten. Om de risico op deze eventuele complicaties te
verminderen, zal er alvorens het biopt wordt afgenomen, nagegaan worden of er
bij de patiënt sprake is van het gebruik van medicatie die de kans op een
nabloeding kan vergroten, of er in de voorgeschiedenis aanwijzingen zijn dat er
kans is op een verhoogde kans op bloeding dan wel infectie. De kans op infectie
wordt verminderd door het biopt afname geheel volgens gestandardizeerd protocol
af te nemen. Het biopt zal enkel door een hiertoe bevoegd arts of
verpleegkundige worden afgenomen. Om eventuele littekenvorming te voorkomen,
wordt het biopt enkel afgenomen op een plek waar de huid strak gespannen kan
worden (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4728909/).

Het biopt kan enkel worden afgenomen bij FTD patiënten en is daarom "group
related". De uitkomsten van dit onderzoek zijn uiteindelijk voordelig voor alle
FTD patiënten van alle subgroepen. In dit onderzoek zullen ook sporadische FTD
patiënten worden geïncludeerd, een subgroep die heden vaak onder
gerepresenteerd is in FTD onderzoek.

De registratie bij de Nederlandse Hersenbank is een eigen seperate beslissing,
echter wel een vereiste om mee te doen aan dit onderzoek indien er geen
genetische mutatie bekend is. Voor donoren met een genetische variant van FTD
is dit niet noodzakelijk.