Gepersonaliseerde voorspelling en regulatie van 5-FU blootstelling

Het is bekend dat huidige manier van 5-FU doseren op basis van
lichaamsoppervlak veel variaties geeft in de 5-FU blootstelling in
verschillende patiënten. Hierdoor kan het zijn dat patiënten een te hoge of te
lage 5-FU blootstelling krijgen. Beumer et al. heeft voorgaande klinische
studies van 5-FU samengevat en zag dat er een grote variatie is in 5-FU
blootstelling (40% inter-individueel variatie). Ook heeft Beumer gezien dat
maar 25% van de patiënten in de juiste target window zitten en dat 60% van de
patiënten onder gedoseerd zijn. Daarom heeft Beumer aangeraden om de 5-FU dosis
aan te passen op basis van 5-FU plasma concentratie om de inter-individueel
variatie te verminderen. Dit wordt ook Therapeutic Drug Monitoring (TDM)
genoemd. Er is voldoende bewijs dat de kans op toxiciteit verminderd kan worden
en in sommige gevallen ook de effectiviteit van de behandeling verbeterd kan
worden door de dosis van 5-FU aan te passen aan de hand van 5-FU blootstelling.
Echter zijn er nog belangrijke punten die uitgezocht moet worden voordat dit in
de praktijk toegepast kan worden zonder dat er problemen ontstaan. Voorbeelden
hiervan zijn: hoe en wanneer bloed monsters afgenomen moeten worden, accuraat
meten en berekenen van 5-FU blootstelling en dosis advies. Het uiteindelijke
doel van deze studie is het valideren of TDM van 5-FU geschikt is om de 5-FU
blootstelling te reguleren in beide Amsterdam UMCs locaties.

Primaire doel:
De percentage van de patiënten die een optimale 5-FU blootstelling behalen
binnen twee 5-FU kuren dat wordt gedefinieerd met een 5-FU AUC target tussen 20
en 30 mg h/L of dosisbeperkende toxiciteit.

Secondaire doelen:
-Bepalen of minimale bemonstering van 5-FU bloedmonsters voldoende is om
5-FU-dosering veilig aan te passen in onze routine klinische praktijk.
-Het ontwikkelen van een nieuwe 5-FU PK model voor onze Amsterdam UMC 5-FU
patiënten met behulp van NONMEM statistics.
-Onderzoeken wat de bijdrage is van bolus 5-FU-blootstelling in PK-model in
vergelijking met de blootstelling berekend met behulp van een eenvoudige
formule (Css x t).

Alle 5-FU blootstellingscorrelaties onder dit punt worden berekend met de
eenvoudige formule en met PK-modelling:
-Bepalen wat de AE's frequentie en de ernst is bij 5-FU-blootstelling onder,
binnen en boven het target window.
-Het bepalen van de correlatie tussen DPD-activiteit met 5-FU-blootstelling in
de eerste 5-FU-dosiscyclus.
-De intra-individuele variatie in 5-FU AUC's in alle zes 5-FU-cycli bepalen.
-Het bepalen van de correlatie tussen AE's en de totale 5-FU-blootstelling in
zes dosiscycli.

Exploratieve doelen:
-Onderzoek naar het nut van DPD-fenotyping bij het voorspellen van de
blootstelling van de eerste dosis 5-FU.
-Zoeken naar nieuwe voorspellers in DPYD-DNA-varianten die bijdragen aan
verhoogde 5-FU-blootstelling of toxiciteit.

Een multi-center interventie studie om te bepalen welk percentage van de
patiënten een optimale 5-FU blootstelling kan behalen in Amsterdam UMCs.

Het PERFU 5-FU doseringsalgoritme wordt toegepast in deze studie om de 5-FU blootstelling in patiënten aan te passen totdat de optimale blootstelling van 20-30 mg*uur/L of dosisbeperkende toxiciteit is bereikt. Alle andere procedures zijn standaard zorg.

De risico's van deelname aan deze klinische proef zijn laag. De belangrijkste
verschil tussen de procedures in de huidige standaard zorg en in deze studie is
extra bloed afnames dat nodig is om de 5-FU plasma concentratie te berekenen en
zo nodig dosis aan te passen. De 5-FU dosis van patiënten kan verhoogd worden
als de AUC van 5-FU laag is. Hierdoor kan patiënten die een dosis verhoging
krijgen in de volgende kuur 5-FU bijwerkingen ervaren. Daarom hanteren we een
maximaal dosis verhoging van 40% per kuur.

De studie belasting is extra bloed afnames (10 tot 15 bloed monsters van 4 ml.
Ook wordt er 15 ml bloed afgenomen in VUmc patiënten voor DPD fenotypering en 5
ml bloed in AMC patiënten voor DPYD genotypering). Er worden vijf bloed
monsters in de eerste kuur afgenomen om een nieuw 5-FU PK model te bouwen en om
nieuwe 5-FU dosis te berekenen. De overige bloed monsters (kuur 2 tot en met 6)
worden alleen gebruikt om de AUC van 5-FU te berekenen en dus een nieuwe 5-FU
dosis te bepalen. De hoeveelheid bloed monsters na de eerste kuur hangt af waar
de patiënten de 5-FU continu infuus stap afmaken.

De hoeveelheid bloed afnames was bepaald om zo min mogelijk de patiënten te
belasten en voldoende genoeg is om een 5-FU PK model te bouwen en voor 5-FU
analyses. Een venflon kan eventueel gebruikt worden om de hoeveel schade in de
bloedvaten, die door prikken veroorzaakt worden te beperken.

Het voordeel van de deelname in deze studie is dat de 5-FU blootstelling van
patiënten gereguleerd wordt. Hierdoor krijgen patiënten een optimale 5-FU
blootstelling waardoor de toxiciteit verlaagd en de effectiviteit van de
behandeling verhoogd kan worden.

Wanneer we zien dat TDM van 5-FU de toxiciteit kan verlagen zonder dat de
effectiviteit aangetast wordt, dan wordt TDM van 5-FU toegepast in standaard
zorg. Hierdoor hebben patiënten die in de toekomst met 5-FU chemotherapie
behandelt worden baat bij. Ook wordt er in deze studie onderzocht of we met
minimale bloed sampling de 5-FU blootstelling kunnen berekenen. Dit reduceert
ook de belasting van de patiënten.