De primaire hypothese van deze studie is dat het percentage OS na 6 maanden bij pas gediagnosticeerde stadium 3B AL amyloïdose na een eerstelijnsbehandeling met daratumumab boven de 50 % zal uitkomen
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Plasmacelneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire doelstelling is een evaluatie maken van het percentage totale
overleving (overall survival - OS) 6 maanden na behandeling met daratumumab bij
eerstelijns patiënten met stadium 3B-AL.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire doelstellingen zijn:
• Een evaluatie maken van het totale responspercentage (overall response rate -
ORR), zeer goede partiële respons (very good partial repsonse - VGPR) en
complete response (CR) van de hematologische waarden na 3 en 6 maanden
• Een evaluatie maken van de progressievrije overleving zonder aantasting van
belangrijke organen (Major Organ Deterioration Progression-Free Survival -
MOD-PFS). Dit is een samengesteld eindpunt van klinisch waarneembare eindpunten
en wordt bepaald vanaf de aanvangsdatum van de studiebehandeling (cyclus 1, dag
1) tot aan het optreden van een van de volgende voorvallen (afhankelijk van
welke het eerst optreedt)
* Overlijden
* Klinische symptomen van hartinsufficiëntie:
o Gedefinieerd als het ontstaan van dyspneu in rust (gedurende tenminste 3
achtereenvolgende dagen en uitsluitend als gevolg van een verslechterde
hartfunctie door amyloïdose) die tijdens ziekenhuisopname onder controle moest
worden gebracht of de noodzaak van een harttransplantatie of een steunhart
(LVAD) of een intra-aortale ballonpomp (IABP).
* Klinische symptomen van nierinsufficiëntie:
o Gedefinieerd als het ontstaan van een nierziekte in een eindstadium (dialyse
of transplantatie nodig)
* Ontstaan van hematologische ziekteprogressie (disease progression - PD)
volgens algemeen aanvaarde richtlijnen (twee achtereenvolgende evaluaties zijn
benodigd, zie paragraaf 9.2.1)
o Vanaf CHR, afwijkend ratio vrije lichte ketens (verhouding lichte ketens moet
verdubbelen)
o Vanaf CHR/VGPR/PR, toename van 50 % van M proteïne in serum tot meer dan 0,5
g/dl, of toename van 50 % van M proteïne in urine tot meer dan 200 mg/dag (met
zichtbare piek)
o Toename van 50% van vrije lichte ketens tot meer dan 100 mg/l
• Een evaluatie maken van de PFS aan de hand van overlijden ongeacht de oorzaak
en ziekteprogressie (PD; inclusief hematologische PD en orgaan-PD [hart en
nieren] volgens algemeen aanvaarde richtlijnen)
• Een evaluatie maken van het orgaanresponspercentage (organ response rate -
OrRR)
o Hart
o Nieren
o Lever
• Een evaluatie maken van de effecten van de behandeling aan de hand van door
patiënten gemelde resultaten (patient-reported outcomes - PRO*s) zoals de Short
Form Health Survey (SF 36), de European Quality of Life-5 Dimensions
Questionnaire (EQ-5D-5L) en de European Organization for Research and Treatment
of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30)
• Een beschrijving geven van tijd tot respons en responsduur
• Een beoordeling geven van de veiligheid en verdraagbaarheid van daratumumab
in patiënten met stadium 3B-AL amyloïdose
Achtergrond van het onderzoek
AL amyloidose is een zeldzame ziekte met een slechte prognose. De mediane
overleving van onbehandelde patiënten is 13 maanden na de diagnose. De
therapeutische opties voor AL amyloidose dient tot uitroeiing van plasmacellen
die giftige proteïnen produceren, wat leidt tot orgaanfalen. Deze plasmacellen
ontlokken CD38 en kan het doelwit worden van antistoffen zoals daratumumab die
bindt en elimineert CD38.
Op basis van de beschikbare veiligheidsgegevens van single-agent daratumumab
studies (GEN501 & SIRIUS), en uit studies van de combinatie van daratumumab met
lenalidomide bortezomib of pomalidomide, en het verwachte veiligheidsprofiel
van daratumumab wordt in deze combinatietherapie studie beschouwd als
beheersbaar. Bovendien zal de veiligheids run-in fase van dit onderzoek
informatie verschaffen over de veiligheid van daratumumab in de fase 3B AL
populatie.
Kortom is er een gedegen grondslag aanwzig voor de evaluatie van daratumumab in
AL:
• Er is een medische noodzaak voor nieuwe behandelingen voor fase 3B AL
aangezien geen specifieke standaard therapie in de frontlinie van een
recidiverende situatie bestaat
• Er is hoge morbiditeit en mortaliteit in stadium 3B patienten waarbij de
huidige behandelingsmogelijkheden tekortschieten
• Preklinische gegevens suggereren dat bij AL in de kwaadaardige plasmacellen
CD38 tot expressie komt en daardoor als doelwit kan dienen voor daratumumab
• Er is gedegen bewijs dat daratumumab effectief kan zijn met een beheersbaar
veiligheidsprofiel in patiënten met AL.
Doel van het onderzoek
De primaire hypothese van deze studie is dat het percentage OS na 6 maanden bij
pas gediagnosticeerde stadium 3B AL amyloïdose na een eerstelijnsbehandeling
met daratumumab boven de 50 % zal uitkomen
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, multicentrische fase 2-studie bij patiënten met pas
gediagnosticeerde stadium 3B lichte-ketenamyloïdose (AL amyloïdose). Ongeveer
40 patiënten krijgen een eerstelijnsbehandeling met daratumumab. Deelname
bestaat voor de patiënten uit een screeningfase, een behandelingsfase, een
observatiefase na de behandeling en een follow up fase op lange termijn.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Ja
Inschatting van belasting en risico
Deelnemers aan dit onderzoek moeten de eerste 8 weken iedere week 1 keer per
week voor dagbehandeling naar het ziekenhuis komen voor intraveneuze/subcutane
toediening van daratumumab. Zodra de geamendeerde versie van het protocol
(protocol amd 1) van kracht wordt zullen proefpersonen die starten in het
onderzoek Daratumumab subcutaan ontvangen.
Bijwerkingen van daratumumab kunnen leiden tot infecties van de luchtwegen en
in het bloedbeeld.
Ook kunnen er infusie reacties ontstaan.
Deze risico's worden uitvoerig gemonitord en afgezet tegen het feit dat er
momenteel geen afdoende behandeling voor 3B lichte-ketenamyloïdose (AL) is
Risico's van Daratumumab worden beheersbaar gemaakt middels 'staggered'
doseren. Patiënten zullen eveneens premedicatie ontvangen om de kans op bekende
bijwerkingen te verlagen. Een datamonitoring veiligheidscommissie (DSMB) is
ingesteld die de veiligheid zal evalueren nadat de eerste 6 patiënten een
volledige cyclus hebben doorlopen.
De reden voor het beheer van pre infusie medicijnen is om infusie gerelateerde
reacties (IRR) te voorkomen. Tekenen en symptomen van IRRs omvatten
respiratoire symptomen, zoals verstopte neus, hoest, irritatie van de keel,
evenals koude rillingen, braken en misselijkheid. Minder voorkomende symptomen
zijn problemen met ademhaling (wheezing), loopneus, koorts, borst ongemak, jeuk
van de huid, lage bloeddruk of hoge bloeddruk en vloeistof in de longen
(longoedeem). Deze IRRs zijn het meest gezien gedurende infusie nr 1 en bij
sommige patienten ook tijdens infusie nr 2 maar daarna niet meer.
Met de huidige premedicatie kan ongeveer 25% van de patienten een IRR krijgen
gedurende infusie nr 1.
De volgende medicijnen om het risico van bijwerkingen die bekend zijn bij
daratumumab te verminderen staan vermeld in het protocol van de studie, sectie
6.2.3.1 :
• Dexamethason 20 mg IV of PO, Paracetamol (paracetamol) 650 tot 1000 mg PO of
IV
• Een antihistaminicum (difenhydramine 25 à 50 mg of een vergelijkbare groep)
ofwel gegeven IV of PO
• Montelukast (leukotriënen remmer): pre-dose toediening van een leukotriënen
remmer (montelukast 10 mg PO of gelijkwaardig) is facultatief op cyclus 1 dag 1
en kan worden toegediend 24 uur voor het IV/SC infuus ter beoordeling van de
onderzoeker. Orale pre-infusie medicaties kunnen zonodig worden toegediend
thuis op de dag van de behandeling van daratumumab, mits zij binnen 3 uur voor
het daratumumab IV/SC infuus worden ingenomen.
Algemeen / deelnemers
Wytemaweg 80
Rotterdam 3015 CN
NL
Wetenschappers
Wytemaweg 80
Rotterdam 3015 CN
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Mannen of vrouwen van 18 jaar of ouder.
Diagnose van AL-amyloïdose aan de hand van:
a. Histopathologische diagnose van amyloïdose op basis van immunohistochemie en
polarisatiemicroscopie met groen dubbelbrekend materiaal in met Congorood
aangekleurde weefselmonsters (met uitzondering van beenmerg) of kenmerkende
aspecten onder de elektronenmicroscoop (zie rubriek 9.1.2.1)., EN
b. Meetbare ziekte van amyloïde lichte-ketenamyloïdose gedefinieerd volgens ten
minste een van de onderstaande criteria:
* monoklonaal serumeiwit van 0,5 g/dl of meer door middel van
eiwitelektroforese (standaard elektroforese van serumeiwit en immunofixatie in
een plaatselijk laboratorium),
* 2,0 mg/dl (20 mg/l) of meer vrije lichte ketens (FCL) in serum met een
afwijkende kappa:lambda ratio of het verschil tussen betrokken en niet
betrokken vrije lichte ketens (dFLC) van 2 mg/dl (20 mg/l) of meer. Vrije
lichte ketens (FCL's) in serum worden met behulp van de Freelite-test in een
centraal laboratorium gemeten.
* Opmerking: ziekte die aan de hand van Bence Jones proteïnurie in de urine
meetbaar is, is niet voldoende voor inclusie in de studie.
EN
c. Hartbetrokkenheid als gevolg van AL volgens algemeen aanvaarde richtlijnen
(zie BIJLAGE 3), Stadium 3B-ziekte volgens Mayo, gedefinieerd als A. verhoogd
cardiaal troponine (hsTnT > 54 pg/ml) en B> verhoogd NT-proBNP >= 8500 pg/ml
Bij patiënten met congestief hartfalen moeten de symptomen optimaal onder
controle en klinisch stabiel zijn zonder ziekenhuisopnames vanwege
cardiovasculaire aandoeningen in de 2 weken vóór cyclus 1, dag 1, naar het
oordeel van de hoofdonderzoeker. [zie exclusiecriteria 3]
ECOG-prestatiescore (Eastern Cooperative Oncology Group PS) van 0, 1 2, of 3
(zie BIJLAGE 1)
Laboratoriumwaarden van de patiënten voor behandeling moeten tijdens de
screening aan de volgende criteria voldoen:
a. Absolute neutrofielentelling >=1,0 x 109/l;
b. Hemoglobine 8,0 g/dl (>= 5 mmol/l)
c. Trombocyten >= 75 × 109/l; trombocytentransfusies zijn NIET toegestaan
d. Alanineaminotransferase (ALAT) <= 2,5 x de bovengrens van normaal (upper
limit normal - ULN);
e. Aspartaataminotransferase (ASAT) <= 2,5 x ULN
f. Totaal bilirubine <= 1,5 × ULN, behalve patiënten met gilbertsyndroom in hun
voorgeschiedenis, in dat geval directe bilirubine van <= 2 × ULN
g. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >= 20 ml/min; eGFR wordt
gemeten met behulp van de CKD-EPI-formule (voor meer informatie zie BIJLAGE 6),
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zich tijdens de gehele studie
onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap (als dit de gewenste en
gebruikelijke levensstijl van de patiënt is) of gelijktijdig 2 betrouwbare
vormen van anticonceptie gebruiken. Bijvoorbeeld een uiterst effectieve
anticonceptiemethode (tubaligatie, spiraaltje, hormonaal [anticonceptiepillen,
-injecties, -pleisters, -ring of implantaat] of vasectomie van de partner) en
een aanvullende anticonceptiemethode (latex of synthetisch peniscondoom,
pessarium of cervixkapje). Er moet vóór dosering met anticonceptie worden
begonnen en anticonceptie moet 1 jaar na beëindiging van cyclofosfamide of 3
maanden na stopzetting van daratumumab, afhankelijk van wat het langst is,
worden voortgezet. Betrouwbare anticonceptie wordt zelfs geïndiceerd bij een
voorgeschiedenis van onvruchtbaarheid, tenzij deze het gevolg is van een
hysterectomie of bilaterale oöforectomie.
Tijdens de studie en gedurende 3 maanden na de laatste dosering daratumumab
moeten vrouwelijk patiënten ermee instemmen geen eicellen (oöcyten) af te staan
voor kunstmatige voortplanting.
Mannen die een seksuele relatie hebben met een vrouw in de vruchtbare leeftijd,
maar geen vasectomie hebben ondergaan, moeten ermee instemmen tot drie maanden
na stopzetting van de behandeling met daratumumab een barrièrevormende
anticonceptiemethode te gebruiken, bijv. een condoom met zaaddodende
schuim/gel/laag/crème/zetpil of de partner moet een kapje (pessarium of
cervixkapje/vrouwenring) met zaaddodend schuim/gel/laag/crème/zetpil gebruiken.
Tijdens de studie en gedurende 3 maanden na stopzetting van de behandeling met
daratumumab mogen mannen geen sperma doneren.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten 14 dagen voor cyclus 1, dag 1 een
negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Voor de vereisten tijdens de
behandelingsfase, zie het tijdschema voor tijd en gebeurtenissen.
Iedere patiënt moet een formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen
waarin hij of zij aangeeft dat hij of zij de procedures die voor de studie
noodzakelijk zijn, begrijpt en bereid is aan de studie deel te nemen. Patiënten
moeten bereid en in staat zijn dit protocol en de beperkingen in dit protocol
na te leven, zoals vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Eerdere behandeling voor AL amyloïdose of multipel myeloom met uitzondering van
160 mg dexamethason (of soortgelijk steroïde) vóór cyclus 1, dag 1.
Eerdere of huidige diagnose van symptomatisch multipel myeloom inclusief de
aanwezigheid van lytische botziekten, plasmocytomen, >= 60 % plasmacellen in het
beenmerg en/of hypercalciëmie.
Aantoonbare significante cardiovasculaire aandoeningen zoals hieronder
gespecificeerd:
a. Klasse IIIB- of IV-hartfalen volgens NYHA (New York Heart Association) (zie
BIJLAGE 4)
b. Hartinsufficiëntie dat volgens de onderzoeker het gevolg is van een
ischemische hartaandoening (bijv. eerder myocardinfarct met een gedocumenteerde
voorgeschiedenis van verhoogde hartenzymen en veranderingen in het
elektrocardiogram (ECG) of een ongecorrigeerde hartklepaandoening die niet het
gevolg is van cardiomyopathie door AL amyloïdosee
c. Ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris, myocardinfarct,
percutane cardiale interventie met recentelijk geplaatste stent of coronaire
arteriële bypass graft in de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosering.
d. Patiënten met een voorgeschiedenis van aanhoudende ventrikeltachycardie,
afgebroken ventrikelfibrilleren of met een voorgeschiedenis van
atrioventriculaire (AV) nodale of sinuatriale (SA) nodale disfunctie waarvoor
een pacemaker/ICD is geïndiceerd die echter niet wordt geplaatsts (patiënten
met en pacemaker/ICD kunnen in de studie worden geïncludeerd)
e. 12-afleidingen-ECG bij screening met als uitgangswaarde een gecorrigeerde
QT-interval van >500 msec volgens de formule van Fridericia (QTcF). Patiënten
met een pacemaker kunnen ongeacht hun berekende QTc-interval worden
geïncludeerd.
f. Bloeddruk in liggende positie van <90 mmHg of symptomatische orthostatische
hypotensie, gedefinieerd als een verlaging in de systolische bloeddruk tijdens
het opstaan van >20 mmHg ondanks medicatie (bijv. midodrine, fludrocortison)
zonder volumedepletie.
Patiënten die binnen de eerste 6 cycli van de studiebehandeling een
stamceltransplantatie krijgen, worden uitgesloten. Afname van de stamcellen
tijdens de eerste 6 cycli van de studiebehandeling is toegestaan.
Andere gediagnosticeerde of behandelde maligniteiten dan AL, met uitzondering
van:
a. Maligniteiten die om curatieve redenen zijn behandeld zonder bekende
ziekteactiviteit gedurende ten minste 24 maanden voor cyclus 1, dag 1
b. Adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna zonder
aantoonbare ziekte
c. Adequaat behandeld carcinoom in situ (bijv. cervixcarcinoom, borstcarcinoom)
zonder aantoonbare ziekte
Patiënten die bekend zijn met chronische obstructieve ademhalingsinsufficiëntie
(COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) van <50 % van
de voorspelde normaalwaarde. Patiënten bij wie vermoed wordt dat ze COPD
hebben, moeten een FEV1-test krijgen. Patiënten met een FEV1 van <50 % van de
voorspelde normaalwaarde worden uitgesloten.
Patiënten die bekend zijn met matige tot ernstige aanhoudende astma in de 2
voorafgaande jaren (zie BIJLAGE 7) of bij wie de astma, ongeacht de indeling,
momenteel niet onder controle is. (Let op: patiënten met milde intermitterende
astma of milde aanhoudende astma die onder controle is, kunnen in de studie
worden geïncludeerd).
Patiënten van wie bekend is dat ze seropositief zijn voor het humaan
immunodeficiëntie virus (hiv). Hiv-positieve patiënten die stabiel zijn op
hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) zonder opportunistische infecties
in de 6 voorafgaande maanden, komen in aanmerking.
Patiënten die:
a. Seropositief zijn voor hepatitis B (bepaald door een positieve
oppervlakte-antigeentest [HBsAg]). Patiënten met een doorgemaakte infectie
(d.w.z. patiënten die HBsAg negatief zijn maar positief testen op
hepatitis-B-core-antigeen [anti-HBc] en/of antistoffen tegen het hepatitis B
oppervlakte-antigeen [anti-HBs]) moeten gescreend worden met een
polymerasekettingreactietest (PCR) op de DNA waarde van het hepatitis B-virus
(HBV). PCR-positieve patiënten worden uitgesloten. UITZONDERING: patiënten met
een serologische aanwijzing voor HBV-vaccinatie (anti-HBs is de enige positieve
serologische marker) EN een die in hun voorgeschiedenis bekend zijn met een
HBV-vaccinatie, hoeven niet met een PCR op HBV-dna te worden getest.
b. Seropositief zijn voor hepatitis C (behalve in een context van een
aanhoudende virologische respons [sustained virologic response - SVR],
gedefinieerd als geen viremie ten minste 12 weken na voltooiing van de
antivirale behandeling).
Patiënten met een gelijktijdige medische aandoening of ziekte (bijv. actieve
systemische infectie), die waarschijnlijk invloed heeft op de studieprocedures
of -resultaten, of die volgens de onderzoeker een risico vormen voor deelname
aan deze studie.
Elke vorm van niet-AL amyloïdose, inclusief wildtype of mutant gemedieerde
amyloïdose.
Patiënten die bekend zijn met allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor
monoklonale antilichamen of humane proteïnen of hulpstoffen daarvan (zie
Brochure voor onderzoekers) of bekend zijn met gevoeligheid voor producten die
van zoogdieren zijn afgeleid.
Patiënten van wie bekend is of vermoed wordt dat ze niet in staat zijn dit
studieprotocol na te leven (bijv. vanwege alcoholisme, drugsverslaving of een
psychologische stoornis) of patiënten met een aandoening waarvoor deelname
volgens de onderzoeker niet in het belang van de patiënt is (bijv. omdat
deelname een risico vormt voor hun welzijn) of die de protocol-specifieke
beoordelingen zou kunnen belemmeren, beperken of verstoren.
Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te
worden tijdens deze studie of in de 3 maanden na stopzetting van de behandeling
met daratumumab.
Patiënten die in de 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 een
studiegeneesmiddel (inclusief studievaccins) of een invasief medisch hulpmiddel
in het kader van een studie hebben gekregen.
Patiënten die binnen 2 weken voor cyclus 1, dag 1 een grote operatie hebben
ondergaan of nog niet volledig hersteld zijn van een operatie of die een
chirurgische ingreep hebben gepland in de periode dat de patiënten naar
verwachting aan de studie zal deelnemen of binnen 2 weken na toediening van de
laatste dosis studiemedicatie. Opmerking: patiënten die een chirurgische
ingreep onder plaatselijke verdoving hebben gepland, mogen wel deelnemen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | Clinicaltrials.gov.uk |
| EudraCT | EUCTR2018-004333-33-NL |
| CCMO | NL68619.041.19 |