Een gerandomiseerd, dubbelbind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek naar niraparib in combinatie met abirateronacetaat en prednison in vergelijking met abirateronacetaat en prednison voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker.

In mannen met gemetastaseerde castratie-resistente prostaat kanker, maken
tumoren met DNA herstel defecten ongeveer 15 tot 20% procent uit van de
sporadische kankers. PARPS (POLY ADP RIBOSE POLYMERASES) zijn enzymen die
verantwoordelijk zijn voor het repareren van single-strand breuken (SSB*S) in
het DNA via een proces dat 'BASE EXCISION REPAIR* wordt genoemd. Het remmen van
PARP leidt tot een accumulatie van ongerepareerde SSB*S die uiteindelijk
resulteren in Double-stranded breaks (DSB*S). In een normale situatie worden
DSB's gerepareerd via homologe recombinatie (HR). Als deze reparatie niet
plaatsvindt, dan leiden DSB*S tot celdood.

In aanvulling op het faciliteren van DNA herstel, werd een dubbele rol van PARP
geobserveerd in het ondersteunen van Androgeen Receptor (AR) activiteit. Dit
werd geobserveerd in de pre-klinische setting. In de klinische setting heeft
recente data de effectiviteit van AR-targeted therapie gecombineerd met een
PARP-inhibitor in patiënten met gemetastaseerd prostaatkanker geobserveerd. De
patiënten behandeld met een combinatie van Olaparib (een PARP inhibitor) en
AA-P hadden een verbeterende rPFS vergeleken met deze behandeld enkel met AA-P.
Dit voordeel werd gevonden in zowel patiënten met als zonder HRR (homologe
recombinatie herstel).

Cohort 3: de combinatiepil zal het aantal pillen verlagen naar 2 pillen per dag
plus prednisone. Hiermee willen ze de naleving van het pilinname verbeteren bij
kankerpatiënten. In cohort 3 zal de veiligheid van werkzaamheid van een
reguliere combinatie pil evalueren bij dezelfde patiëntenpopulatie als cohort
1+2. Voor dosismodificaties is er ook een lagere dosis combinatiepil
beschikbaar om te kunnen beantwoorden aan de noden van de patiënt o.w.v.
mogelijke toxiciteiten.

Het doel van dit onderzoek is om erachter te komen of het toevoegen van een
nieuwe behandeling voor prostaatkanker (niraparib) aan een standaardbehandeling
(abirateronacetaat plus prednison) beter zal werken dan alleen de
standaardbehandeling.
Cohort 3: het doel is om de werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken van de
combinatiepil niraparib en AA, plus prednisone.

Dit is een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase
3-onderzoek voor de beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van niraparib
200 mg eenmaal daags in combinatie met abirateronacetaat 1.000 mg eenmaal daags
en prednison 5 mg tweemaal daags (AA-P), in vergelijking met AA-P plus placebo,
bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker. Als patiënten niet
chirurgisch zijn gecastreerd, wordt de behandeling met ADT (d.w.z. een analoog
van gonadotropine-'releasing' hormoon [GnRHa]) bij hen voortgezet.
Het onderzoek bestaat uit 4 perioden:
• Periode voorafgaand aan het geschiktheidsonderzoek die uitsluitend is bedoeld
voor onderzoek naar biomarkers
• Periode van maximaal 28 dagen voor het geschiktheidsonderzoek, om vast te
stellen of patiënten geschikt zijn voor het onderzoek
• Behandelingsperiode
• Follow-upperiode van maximaal 60 maanden om gegevens over de
overlevingsstatus en andere gegevens te verzamelen.
In de periode voorafgaand aan het geschiktheidsonderzoek wordt voor alle
patiënten de biomarkerstatus met door de opdrachtgever vereiste testen
onderzocht. De patiënten worden aan een groep toegewezen op basis van hun
biomarkerstatus en het ziektestadium. Een behandelingscyclus wordt gedefinieerd
als 28 dagen. In de eerste 6 maanden wordt er om de 8 weken beeldvormend
medisch onderzoek verricht, daarna om de 12 weken. De onderzoeksmedicatie moet
bij patiënten worden gestaakt als er met zekerheid klinische progressie bij hen
wordt vastgesteld. Als er bij de patiënt radiografische progressie, maar niet
met zekerheid klinische progressie, wordt vastgesteld, en er geen andere
behandeling wordt gestart, kan de onderzoeksbehandeling ter beoordeling van de
onderzoeker bij de patiënt worden voortgezet. Met patiënten bij wie de
onderzoeksbehandeling wordt gestaakt, wordt om de 3 maanden contact opgenomen
voor gegevens over overleving. Er worden ook tot 2 jaar na de beëindiging van
de behandeling om de 3 maanden geselecteerde vragenlijsten voor
patiëntgerapporteerde uitkomsten (PRO's) afgenomen.
Groep 1: Patiënten met mCRPC en HRR (homologe recombinatie herstel) gen defecten
In groep 1 wordt de combinatie van niraparib en AA-P in vergelijking met
placebo en AA-P onderzocht, bij patiënten met mCRPC (die in de context van
castratieresistentie en metastasen op afstand nog niet zijn behandeld, behalve
met ADT en in beperkte mate met AA-P) en HRR. In deze groep worden ongeveer 400
patiënten opgenomen (per protocol amendment 3: 50% van de patiënten in cohort 1
zal de BRCA mutatie hebben; stop enrollment van patiënten met ATM mutatie).
Groep 2: Patiënten met mCRPC en geen HRR (homologous recombination repair) gen
defecten
In groep 2 wordt de combinatie van niraparib en AA-P in vergelijking met
placebo en AA-P onderzocht, bij patiënten met mCRPC (die in de context van
castratieresistentie en metastasen op afstand nog niet zijn behandeld, behalve
met ADT en in beperkte mate met AA-P), maar geen HRR. In deze groep worden
ongeveer 600 patiënten opgenomen.
Groep 3: Patiënten met mCRPC die een fixed dose combinatiepil van niraparib en
abiraterone zullen ontvangen
Om de werkzaamheid en veiligheid van een fixed dose combinatiepil van niraparib
en abiraterone te onderzoeken, zal er een aparte open label cohort toegevoegd
worden. Deze cohort 3 zal pas starten na cohort 1 en 2 volledig zijn. Indien de
futility analysis van cohort 2 niet beantwoord wordt, dan zullen er ongeveer
100 patiënten opgenomen worden in cohort 3; waarvan ongeveer 60 patiënten
zonder HRR gen defecten en ongeveer 40 patiënten met HRR gen defecten (waarvan
ongeveer 20 met een BRCA mutatie). Indien de futility analysis van cohort 2 wel
beantwoord wordt, zullen er ongeveer 40 patiënten met een HRR gen defect
opgenomen worden in cohort 3 (waarvan ongeveer 20 patiënten met een BRCA
mutatie).

Cohort 1+2 Abirateronacetaat 1.000 mg (vier 250 mg tabletten) wordt continu elke dag oraal ingenomen, samen met oraal prednison 5 mg tweemaal daags. Niraparib 200 mg (twee 100 mg capsules) of placebo dient elke dag rond dezelfde tijd als AA-P te worden ingenomen. Cohort 3 Reguliere sterkte fixed dose combinatie niraparib/AA (2 tabletten van 100mg/500mg) wordt continue elke dag oraal ingenomen, samen met oraal prednison 5mg tweemaal daags. Lage sterkte fixed dose combinatie niraparib/AA (2 tabletten van 50mg/500mg) wordt continue elke dag oraal ingenomen, samen met oraal prednison 5mg tweemaal daags. Dit indien er een dosis modificatie van niraparib nodig is owv toxiciteiten.

De onderzoeksprocedures die gedaan dienen te worden zijn over het algemeen
standaard te noemen, ofschoon enkele
procedures (bijv. bloedafnames voor farmacokinetiek/dynamiek en biomarkers
alsook het aantal CT/MRI en botscans)
extra zijn in vergelijking met de standaardbehandeling. De onderzoeksmedicatie
kan bijwerkingen opleveren. De extra
procedures en bijwerkingen die tot nu toe zijn gezien, worden als acceptabel
beschouwd, indien men het (verwachte)
therapeutische effect van het onderzoeksgeneesmiddel in acht neemt.
De onderzoeksprocedures voor cohort 3 zijn dezelfde als voor cohort 1+2 behalve
de dosismodificaties.