Gonadale functie en vruchtbaarheid bij kinderen met de ziekte van Hodgkin die behandeld worden volgens het EuroNet-PHL-C2 protocol (= standaard behandeling in Europa)

De overleving van kinderen met de ziekte van Hodgkin is de laatste jaren sterk
gestegen en met de huidige behandeling met chemotherapie en bestraling geneest
meer dan 90 %. Meer en meer wordt echter duidelijk dat deze survivors vaak late
effecten hebben van de behandeling. Zo krijgen sommige survivors een 2e tumor,
of krijgen ze te maken met onvruchtbaarheid of vervroegde overgang. Deze late
effecten hebben een grote invloed op de kwaliteit van leven. Om deze late
effecten te verminderen zijn de laatste jaren de behandelprotocollen voor de
ziekte van Hodgkin waar mogelijk aangepast: Procarbazine is vervangen door het
minder schadelijke Dacarbazine en er wordt minder gebruik gemaakt van
bestraling. Om het optreden van 2e maligniteiten verder terug te dringen
onderzoekt het nieuwe Hodgkin-C2 protocol of de hoeveelheid bestraling nog
verder verminderd kan worden door een intensievere chemotherapie. Maar mogelijk
heeft dit weer een negatieve invloed op de vruchtbaarheid.

Deze studie onderzoekt of het nieuwe C2 protocol schadelijk is voor de
vruchtbaarheid van jongens en meisjes en vergelijkt hierbij de verschillende
behandelarmen. Bij meisjes wordt de eicelvoorraad onderzocht door het meten van
hormonale spiegels in het bloed en wordt gekeken naar de menstruele cyclus. Bij
jongens wordt de kwaliteit van sperma voor de behandeling vergeleken met dat
van na de behandeling; ook worden er hormonen in het bloed gemeten. Op MRI
scans die gemaakt worden in het kader van patiëntenzorg (stagering en
respons-evaluatie) zal retrospectief de maat van de uterus, ovaria en testes
gemeten worden. Daarnaast wordt onderzocht welke technieken gebruikt worden om
de vruchtbaarheid te behouden en hoe vaak. Ter evaluatie en verbetering van de
huidige fertiliteitszorg in Nederland, wordt de patiënt- en ouder tevredenheid
over fertiliteitcounseling geëvalueerd middels vragenlijst onderzoek.

Als er aangetoond wordt dat het nieuwe Hodgkin protocol schadelijk is voor de
vruchtbaarheid, heeft dit gevolgen voor toekomstige patiënten. Patiënten met
een verhoogde kans op verminderde vruchtbaarheid en hun ouders kunnen beter
geïnformeerd worden over de effecten van Hodgkin behandeling op de
vruchtbaarheid en over methoden die gebruikt kunnen worden om de vruchtbaarheid
te behouden. Indien een verminderde ovariële reserve aangetoond wordt bij
meisjes die behandeld zijn voor de ziekte van Hodgkin, kan uitgelegd worden dat
ze vervroegd in de overgang kunnen komen; bij deze meisjes kan bovendien oocyt
cryopreservatie overwogen worden. Indien blijkt dat de vruchtbaarheid bij
jongens verminderd is na Hodgkin behandeling, kan verwezen worden voor
counseling en eventueel toekomstige behandeling bij een
vruchtbaarheids-specialist.

Algemene studieopzet en studiepopulatie Deze studie is opgezet als een
Europese, multi-center, prospectieve, observationele cohortstudie, in kinderen
behandeld voor klassiek Hodgkin lymfoom volgens het EuroNet-PHL-C2 protocol
tussen 2017 en 2027. Alle kinderen, gediagnosticeerd met Hodgkin lymfoom vo*o*r
de leeftijd van 18 jaar en behandeld volgens het dit Europese Hodgkin protocol
kunnen deelnemen aan de studie na goedkeuring van de ethische commissie van het
betreffende land. De studie zal worden gestart in Nederland en Belgie* en
vervolgens uitgerold in Tsjechie*, Oostenrijk en Duitsland. Om alle follow-up
metingen van deze studie (zie tabel 1) uit te kunnen voeren, zal de patie*nten
inclusieperiode vijf jaar bedragen (2017-2021). Verwacht wordt dat ongeveer 700
patie*nten in aanmerking zullen komen in deze 5 jaar, op basis van aantal
patie*nten gediagnosticeerd per land: Nederland: 27 patie*nten per jaar,
Belgie* 11 patie*nten/jaar, Duitsland 140 patie*nten/jaar, Tsjechie* 23
patie*nten/jaar en Oostenrijk 20 patienten/jaar. Met een participatie van
ongeveer 50% verwachten we ongeveer 300 nieuw gediagnosticeerde patie*nten te
includeren. Het aantal sperma monsters dat geanalyseerd zal kunnen worden,
bedraagt echter naar verwachting minder dan 150, aangezien prepuberale jongens
geen semen sample zullen kunnen produceren; bovendien zullen niet alle jongens
die wel een semen sample willen inleveren hiertoe in staat zijn; het geschatte
% van de jongens dat sperma voor analyse zal inleveren wordt geschat op
ongeveer 30%. Voor deelname aan de huidige studie zal schriftelijk informed
consent worden gevraagd. Deelname aan de studie vereist geen extra bezoeken
voor de patie*nten en hun ouders aan het ziekenhuis. Gegevensverzameling
Relevante klinische gegevens van alle kinderen die volgens het protocol
EuroNET-PHL-C2 worden behandeld worden verzameld door de deelnemende behandel
centra in ongeveer 20 verschillende Europese landen met behulp van CRFs. Deze
gegevens worden ingevoerd en opgeslagen in een centrale databank in het
centrale EuroNet trial office in Leipzig; de infrastructuur hiervoor bestaat al
sinds het vorige behandel protocol voor M Hodgkin (EuroNet-PHL-C1). De
EuroNet-PHL-C2 database bevat alle klinische gegevens, zoals behandelend
centrum, geboortedatum, geslacht, datum van diagnose, stadiering van de ziekte,
plaats primaire tumor en overige betrokken regio's (lymfeklieren alsook extra
nodale betrokkenheid), behandel arm (1,2 of 3), randomisatie groep,
gedetailleerde gegevens over de behandeling (chemotherapie per cyclus: de data
en de doses van elke cytostaticum toegediend, bestraling: dosis en locatie) ,
evt. data van recidief en tweede maligniteiten, medische voorgeschiedenis,
toxiciteit/complicaties. Verder zullen MRI's van kinderen opgeslagen worden bij
het centrale EuroNet-PHL trial office, Universiteit Leipzig, voor centrale
review van de response beoordeling van de behandeling van het Hodgkin lymfoom
(EuroNet-PHL-C2-protocol). Voor de huidige studie zullen relevante klinische
gegevens van alle patie*nten worden gee*xtraheerd uit de centrale databank van
het EuroNet-PHL-C2 trial office. Relevante gegevens betreffen: • Behandelend
centrum en land, geboortedatum, geslacht • diagnose, de stadie*ring, tumor site
en regio's betrokken (nodaal en extra-nodaal) • behandel arm (1,2 of 3),
randomisatie groep, gedetailleerde gegevens van de behandeling (chemotherapie
per cyclus: de data en de doses van toegediende cytostatica; RT: dosis per
plaats bestraald) •data van eventueel recidief en tweede maligniteiten •
medische voorgeschiedenis Verder zullen additionele data voor deze studie wordt
verzameld door de lokale champions/behandelende kinderoncologen van de centra
die deelnemen aan de fertility studie door middels van CRF's, vanaf diagnose
tot 5 jaar post-diagnose of de leeftijd van 18 jaar (T5, zie tabel 1). Gegevens
zullen worden verzameld tijdens de reguliere bezoeken in het kader van de
patie*ntenzorg. CRF's over meisjes zal informatie bevatten betreffende: •
menstruele cyclus (menarche ja/nee, lengte en regelmaat van de menstruele
cyclus) • gebruik van hormonale anticonceptie (indien ja, type, de dosis en de
frequentie zal worden geregistreerd) • GnRH-a co behandeling (indien ja, type,
de dosis en de frequentie zal worden genoteerd) • menopauzale status van de
moeder, en de leeftijd waarop de menopauze optrad, indien van toepassing. •
lengte, gewicht, pubertijdsstadium volgens de criteria van Tanner • roken, het
drinken van alcohol, • of ovariopexy (indien bestraling op de bekken regio
nodig was) werd uitgevoerd, • of ovarie*le cortex of eicellen zijn geoogst voor
cryopreservatie (ja/nee, zo nee: waarom niet), Voor jongens zullen gegevens
worden verzameld op dezelfde manier omtrent • lengte, gewicht,
pubertijdsstadium volgens Tanner inclusief testes volume gemeten met de Prader
orchidometer, • roken, het drinken van alcohol, • of sperma werd ingevroren
voor de Hodgkin behandeling en als niet (terwijl sprake is van Tanner stadium 4
en/of testes volume > 15 ml gemeten met de Prader orchidometer), waarom niet.
Deze gegevens worden verzonden naar het VU medisch centrum en anoniem
opgeslagen in de statistische (SPSS) database. Om gegevens te kunnen herleiden
naar een specifiek persoon, zal gebruik gemaakt worden van een
persoons-identificatie code lijst, die op veilige wijze zal worden geborgd door
de hoofdonderzoeker. Bloed samples Er zal wat extra bloed van zowel jongens als
meisjes worden afgenomen tijdens de reguliere bezoeken aan de behandelend
kinderoncoloog. Dit zal gedaan worden op verschillende momenten om zo het
verloop van verschillende parameters in de tijd te kunnen vergelijken alsook
het verschil tussen de behandel armen (voor meet momenten, zie tabel 1). Bij
meisjes zal er maximaal 14 ml extra bloed worden afgenomen voor bepaling van
anti-Mullerian hormone (AMH); timing in de menstruele cyclus indien van
toepassing zal worden gedocumenteerd. Bij de jongens zal tevens maximaal 14 ml
extra bloed afgenomen worden om serum inhibine B en FSH te kunnen meten. Bloed
voor AMH (alleen in meisjes) en FSH en inhibine B (bij jongens) moet worden
afgenomen in een stol-buis. Lokaal zal het bloed afgedraaid worden en
opgeslagen bij -20 ° C om vervolgens in batch naar VUmc getransporteerd te
worden voor centrale bepaling van de monsters. Ovarieel volume, afmetingen van
de baarmoeder en testis volumina zullen achteraf gemeten worden op MRI's welke
werden gemaakt in het kader van patie*ntenzorg. Deze MRI's zijn opgeslagen in
het centrale EuroNet-PHL trial office in Leipzig (voor centrale review van de
respons evaluatie van de behandeling. Sperma analyse Aan alle jongens die
lichamelijk en emotioneel in staat zijn een sperma monster te kunnen produceren
zal gevraagd worden op drietijdspunten een sample in te leveren (voor Hodgkin
behandeling, na 2 jaar en 5 jaar na de diagnose Hodgkin; zie tabel 1).
Sperma-analyse wordt lokaal uitgevoerd op vers sperma. Volgens de WHO criteria
zal sperma volume, concentratie als ook motiliteit bekeken worden. O nder
verstoorde sperma kwaliteit wordt verstaan; hypospermia (volume <1.5 ml),
oligozoospermie (sperma concentratie <15 x 106/ml), Asthenozoo*spermie (sperma
met voorwaartse motiliteit <32%), en theratozoospermia (sperma met normale
morfologie <4%). Totale motile sperm count (TMSC) zal berekend worden door het
monstervolume te vermenigvuldigen met de concentratie en het % goed beweeglijk
spermatozoen (31), aangezien dit kan worden beschouwd als de beste indicator
van mannelijke sub/infertiliteit. Vragenlijst naar fertiliteitscounseling en
fertiliteitspreservatie Een deel van de patienten (geincludeerd in Nederland,
die informed consent afgeven voor deelname aan dit vragenlijstonderzoek) zal
een vragenlijst ontvangen tijdens de follow-up. De vragenlijst is gericht aan
de ouders van de patient, waarin vragen gesteld worden over: -
fertiliteitscounseling (is er een counselingsgesprek geweest en indien ja: wat
was de timing hiervan, met wie was dit gesprek (arts/verpleegkundig
specialist/gynaecoloog of uroloog) - fertiliteitspreservatie (is er een
behandeling voor vruchtbaarheidsbehoud aangeboden en indien ja: is de
behandeling ook uitgevoerd) - deelname van het kind aan het gesprek over
vruchtbaarheid, is het kind betrokken geweest tijdens een eventuele beslissing
over een behandeling voor vruchtbaarheidsbehoud - tevredenheid en ervaring van
counseling: is er voldoende en begrijpelijke informatie gegeven Kinderen die
minimaal 12 jaar oud waren op het moment van diagnose worden ook uitgenodigd om
een vragenlijst in te vullen. Er wordt gevraagd of kinderen een gesprek over
vruchtbaarheid kunnen herinneren en indien ja: hoe ze dit vinden. Ook wordt er
gevraagd of er zorgen zijn (of waren) met betrekking tot vruchtbaarheid. Er
zijn twee verschillende versies van de vragenlijsten (voor ouders van
meisje/jongen). De vragenlijst wordt op 1 moment uitgestuurd (in 2023), de
meeste kinderen zijn dan ongeveer 1.5-3 jaar na diagnose/behandeling. Een
full-time onderzoeker (PhD student) zal worden aangesteld voor een periode van
vier jaar. Onder supervisie van de PI's, zal deze onderzoeker de studie
coo*rdineren en uitvoeren.

Deze studie zal worden uitgevoerd bij kinderen met de ziekte van Hodgkin die
behandeld worden volgens het Europese EuroNet-PHL-C2-protocol. Dit Hodgkin
behandel-protocol streeft naar een vermindering van het gebruik van
radiotherapie met als doel het terugdringen van secundaire maligniteiten, door
intensivering van het gebruik van potentieel gonadotoxische chemotherapie. Het
is onbekend of het gebruik van intensievere chemotherapie zal leiden tot
(toename van) gonadale schade. Dit is met name relevant aangezien de
meerderheid van Hodgkin patiënten de ziekte overleeft.

Deze studie is opgezet als een Europese multi-center, prospectieve,
observationele studie. Gegevens zullen verzameld worden voor, tijdens en na de
Hodgkin behandeling en steeds tijdens de reguliere controles in het ziekenhuis.
Het risico van deelname aan de huidige studie kan als verwaarloosbaar worden
beschouwd en de belasting voor de patiënt laag. Er wordt slechts een kleine
hoeveelheid extra bloed afgenomen tijdens de reguliere bloed controles (max 1-2
ml per monster, maximaal 7 monsters).
We verwachten niet dat het verzoek om een tweede/derde sperma monster te
produceren twee/vijf jaar na diagnose veel stress bij jongens op zal leveren.
De vragenlijst die gaat over fertiliteitscounseling wordt verstuurd aan een
deel van de ouders en patiënten (Nederlandse inclusies die toestemming geven om
deel te nemen aan het vragenlijstonderzoek) betreft een korte vragenlijst met
voornamelijk multiple choice vragen. De vragen kunnen als persoonlijk worden
beschouwd, aangezien de vragen gaan over tevredenheid en eigen ervaringen.
Patiënten of ouders mogen vragen overslaan als ze deze niet willen
beantwoorden. Het invullen van de vragenlijst duurt naar verwachting ca 10-15
minuten voor ouders en maximaal 5 minuten voor kinderen.

Deze studie zal het overall, en behandeling arm specifieke, gonadotoxic
potentieel van het EuroNET-PHL-C2 protocol voor de behandeling van Hodgkin
lymfoom in Europa in zowel jongens als meisjes duidelijk maken, en leiden tot
informatie welke Hodgkin patiënten een verhoogd risico hebben op gonadale
schade. Gonadale schade en verminderde vruchtbaarheid bij kinderkanker
survivors zijn geassocieerd met een verminderde kwaliteit van leven.
De frequentie van verschillende methoden die worden toegepast als
co-behandeling bij meisjes voor het behoud van de vruchtbaarheid
(GnRH-analogen, orale anticonceptiva en/of ovariopexie) zal worden geëvalueerd.
Voorts zal de frequentie van het invriezen van sperma en de cryopreservatie van
ovarieel cortex weefsel of eicellen voor start van de behandeling bekend worden
alsook het verschil in beleid in verschillende Europese landen, en inzicht
geven in de redenen waarom dit wel/niet gedaan wordt.
Data over patiënttevredenheid (en die van ouders) met betrekking tot de
ontvangen fertiliteitscounseling wordt verzameld middelseen vragenlijst.
De resultaten van deze studie zal ons in staat stellen om toekomstige patiënten
met een risico op gonadale schade na Hodgkin behandeling en hun ouders beter te
informeren over de ongewenste late effecten van de huidige behandeling van
Hodgkin lymfoom en de methoden die kunnen worden toegepast om de vruchtbaarheid
te behouden.
Bovendien verwachten wij dat we met de resultaten van deze studie beter in
staat zijn om die meisjes die de ziekte van Hodgkin hebben overleeft en een
verhoogd risico hebben op een vervroegde overgang, hierover tijdig te
informeren zodat zij bij bestaande kinderwens het zwanger worden niet te lang
uitstellen. Dit is relevant, zeker gezien de trend in Europa om een eerste
zwangerschap uit te stellen tot na het 30e levensjaar.
Ook is het mogelijk om bij deze jonge vrouwen, indien nog sprake is van een
menstruele cyclus om alsnog eicellen in de vriezen voor later. Dit zal de druk
om op tijd zwanger te worden verlichten, zeker in meisjes die nog jong zijn
en/of zonder partner.
Indien we afwijkingen in het sperma aantreffen in jongens die werden behandeld
met het EuroNet-PHL-C2 protocol, zal een deel opgelucht zijn aangezien er voor
start van de behandeling reeds sperma werd ingevroren; indien dit niet het
geval is, dan kan met de wetenschap dat het wellicht moeilijker is om later
kinderen te verwekken tijdig worden door verwezen naar een
vruchtbaarheidsexpert. Indien er een beschermend effect wordt aangetoond van
hormonale contraceptie, GnRH analogen of ovariopexie bij meisjes, dan zal dit
geïmplementeerd worden als standaard zorg bij meisjes die in de toekomst
behandeld moeten worden voor de ziekte van Hodgkin.
Tenslotte, als we zien dat fertiliteitspreserverende methoden weinig worden
gebruikt bij patiënten die wel degelijk een risico lopen op gonadale schade,
dan zal deze informatie gebruikt worden om kinderoncologen te informeren, zodat
dit bij toekomstige Hodgkin patiënten wel gedaan wordt.
Overall kan het risico aan deelname aan deze studie als verwaarloosbaar worden
beschouwd en de patiënten belasting laag; aangezien deze studie potentieel
grote consequenties heeft voor toekomstige Hodgkin patiënten alsook huidige
overlevenden van de ziekte van Hodgkin, menen wij dat de voordelen ruim opwegen
tegen de eventuele nadelen.