Farmacokinetische studie naar minocycline in patiënten met niet-tuberculeuze mycobacteriele ziekte

NTM infecties komen steeds vaker voor in Nederland, met name onder patiënten
met onderliggende (long)aandoeningen. De huidige behandeling van NTM infecties
is uitdagend, want er zijn veel bijwerkingen en lage curatiekans (50-70%) na
een behandeling van 6-18 maanden. De huidige geadviseerde behandeling van NTM
infecties veroorzaakt door M. avium complex, M. xenopi, M. kansasii en M.
malmoense is een combinatie van rifampicine, ethambutol, isoniazide, een
macrolide en/of amikacine. Recent hebben we door onderzoek in een hollow fiber
model kunnen aantonen dat minocycline werkt tegen M. avium complex bacteriën.
Echter is er nog geen farmacokinetische data van minocycline voor patiënten met
longziekten veroorzaakt door M. avium complex bacteriën of overige NTM
infecties. Verder is de invloed van rifampicine, welke belangrijk is bij
behandeling van M. avium en metabolische enzymen induceert, op de blootstelling
aan minocycline nog niet onderzocht. De farmacokinetische data van minocycline
in patienten met MAC longziekte met en zonder gelijktijdig gebruik van
rifampicine is essentieel voor het bepalen van de juiste minocycline dosering.

Het primaire doel van het onderzoek is om de farmacokinetiek van minocycline te
beschrijven na een vijfdaagse kuur in patiënten met NTM ziekte.

Het secundaire doel is om het effect van rifampicine op de farmacokinetiek van
een vijfdaagse kuur minocycline te evalueren in patiënten met NTM ziekte.

Het is een open label, one-arm, two period, fixed order farmacokinetische
studie in patiënten met NTM ziekte De patiënten krijgen tweemaal een vijfdaagse
kuur 200 mg minocycline toegediend: voor en na de start van rifampicine. De
overige NTM behandeling (een macrolide, ethambutol, isoniazide, eventueel
aangevuld met clofazimine en amikacine) start voorafgaand aan of gelijktijdig
met de eerste minocycline kuur i.h.k.v. reguliere zorg.
Op dag 5 van beide kuren wordt op t=0, 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur na inname van
minocycline bloed afgenomen voor minocycline plasma concentratie metingen
Voorafgaand aan de inname op dag 5 moet patiënt nuchter zijn (minimaal 8 uur
voor inname en 4 uur na inname).
Tijdens de tweede dag met plasma concentratie metingen, wordt eveneens de
plasma concentratie van rifampicine gemeten op t = 2, 4 en 6 uur.
Op beide afname dagen wordt tevens bloed afgenomen voor veiligheidscontrole
(lever en nierfunctie).
De farmacokinetische parameters van een vijfdaagse kuur minocycline voor en na
toediening van rifampcine wordt bepaald aan de hand van een
niet-compartimentele farmacokinetische data analyse.

Patiënten krijgen twee maal een vijfdaagse orale kuur minocycline 200 mg toegedien

Omdat het twee vijfdaagse kuren minocycline betreft, is het potentiële risico
van deze studie klein. Risico's omvatten:
1) de bijwerkingen van minocycline: angio oedeem, huiduitslag, netelroos in
0.1-1% en in zeldzame gevallen koorts, eosinofilie, neutropenie en
thrombocytopenie. Een typisch effect is fotosensitiviteit voor zonlicht na
inname van minocycline. Patiënten worden van te voren geïnformeerd over deze
bijwerkingen. Verder worden ze gemonitord op bijwerkingen en kunnen ze op ieder
moment een arts bereiken.
2) het uitstellen van de rifampicine behandeling voor 5 dagen. Dit is risico is
aanvaardbaar aangezien het een chronische infectie betreft met een gemiddelde
behandelduur van 18 maanden. In verhouding wordt er dus weinig tijd verloren.
3) De frequente bloedafnames in het kader van de minocycline bloedspiegels
kunnen tevens als belasting worden gezien. Om deze reden worden zoveel mogelijk
afnames middels een perifeer infuus afgenomen.
4) De extra tijdsbelasting