Primaire doel:Het evalueren van de werkzaamheid van encorafenib + binimetinib bij behandeling naive en al eerder behandelde patiënten met BRAFV600E-gemuteerd NSCLC, gemeten aan de hand van ORR.Secondaire doelen:1. Het evalueren van de werkzaamheid…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
- Luchtwegneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire uitkomst:
ORR wordt gedefinieerd als het aantal patiënten dat een bevestigde beste
algehele respons (CR of PR) heeft bereikt, naar het oordeel van de onderzoeker
na het bestuderen van de radiografische ziektebeoordelingen volgens RECIST v1.1
zowel in de behandelingsnaïeve setting als in eerder behandelde setting.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire uitkomsten:
1. ORR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste
gedocumenteerde respons (CR of PR) tot de vroegste datum van ziekteprogressie,
naar het oordeel van de onderzoeker na het bestuderen van de radiografische
ziektebeoordelingen volgens RECIST v1.1 of tot overlijden, ongeacht de oorzaak
2. DCR wordt gedefinieerd als het aantal patiënten dat een bevestigde beste
algehele respons voor CR, PR of SD heeft bereikt, naar het oordeel van de
onderzoeker na het bestuderen van de radiografische ziektebeoordelingen volgens
RECIST v1.1
3. PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste dosis van
het onderzoeksmiddel tot de vroegste datum van ziekteprogressie, naar het
oordeel van de onderzoeker na het bestuderen van de radiografische
ziektebeoordelingen volgens RECIST v1.1 of tot overlijden, ongeacht de oorzaak
4. OS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste dosis van het
onderzoeksmiddel tot de datum van overlijden, ongeacht de oorzaak
5. Incidentie en ernst van bijwerkingen, waarbij de graad wordt bepaald volgens
CTAEA v4.03 van het NCI en veranderingen in klinische en
laboratoriumparameters, vitale functies, ecg*s en echo*s/MUGA-scans.
6. TRR (na het bestuderen van de radiografische ziektebeoordelingen (IRR) en
door onderzoeker) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste
dosis tot de eerste gedocumenteerde objectieve respons (CR of PR) die
vervolgens wordt bevestigd (respectievelijk door IRR en door onderzoeker)
Achtergrond van het onderzoek
Op basis van een onderzoek met parallelle groepen naar de BRAF-remmer
dabrafenib met of zonder de MEK-remmer trametinib is de combinatie dabrafenib
plus trametinib nu een standaardregime voor de behandeling van dit moleculaire
subtype van NSCLC, ofwel als eerstelijnsbehandeling van uitgezaaide ziekte of
na progressie bij een eerstelijnsbehandeling met platina met of zonder
PD-1/PD-L1-remmer.
Uit preklinische gegevens blijkt een verhoogde activiteit bij een combinatie
van BRAF- en MEK-remming bij BRAFV600-gedreven tumoren. Deze combinatie is
klinisch gevalideerd op grond van de werkzaamheid die voor de combinatie is
waargenomen bij BRAFV600-gemuteerd NSCLC en bij de behandeling van melanoom met
een BRAFV600-mutatie waarbij de combinatie van BRAF- en MEK-remming een
vastgestelde standaardzorg is op basis van 4 centrale onderzoeken naar
verschillende combinaties van BRAF- en MEK-remmers.
Encorafenib is een krachtige en selectieve BRAF-remmer. Binimetinib is een
krachtige en selectieve MEK-remmer. Hoewel de combinatie encorafenib plus
binimetinib niet is bestudeerd door rechtstreekse vergelijking met de
combinatie dabrafenib plus trametinib bij melanoom, bevestigen de cijfermatig
betere resultaten voor encorafenib plus binimetinib dat er in ieder geval
sprake is van een vergelijkbare werkzaamheid in de melanoomsetting, met name
wanneer de resultaten worden vergeleken met de resultaten van onderzoeken met
een gemeenschappelijke controlearm (vemurafenib) die in de onderzoeken op
vergelijkbare wijze werkte. Deze resultaten wijzen er ook op dat de
werkzaamheid van encorafenib plus binimetinib in andere BRAFV600-gestuurde
settings, zoals NSCLC met een BRAFV600E-mutatie, vergelijkbaar of mogelijk
superieur kan zijn ten opzichte van de werkzaamheid die is waargenomen bij
dabrafenib en trametinib.
Belangrijk is dat de combinatie van encorafenib plus binimetinib een ander
veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel heeft dan dabrafenib plus trametinib.
Pyrexie manifesteert zich als een kenmerkend, terugkerend febriel syndroom dat
refractair is voor NSAID*s en bij een klein deel van de patiënten gepaard gaat
met koude rillingen, uitdroging en nierfalen. Het is een significante
toxiciteit die in verband wordt gebracht met dabrafenib en trametinib en bij
meer dan 50% van de patiënten wordt waargenomen. In eerder onderzoek werd
behandeling met encorafenib en binimetinib in verband gebracht met een lagere
incidentie van pyrexie (18% van de patiënten). Deze voorvallen waren in het
algemeen laaggradig en van niet terugkerende aard en ze werden niet in verband
gebracht met andere symptomen.
Daarom kan encorafenib plus binimetinib een alternatief combinatieregime van
een BRAF- en MEK-remmer zijn voor de behandeling van BRAFV600E-gemuteerd NSCLC
en mogelijk voor andere V600 Klasse 1 BRAF-mutaties (bijv. K of D), hoewel zeer
zeldzaam. Encorafenib plus binimetinib heeft een gedifferentieerd
veiligheidsprofiel en kan een verhoogde werkzaamheid hebben op basis van de
resultaten van de behandeling van melanoom met een BRAFV600-mutatie. Doel van
dit onderzoek is het genereren van gegevens om de werkzaamheid en veiligheid
van deze nieuwe combinatie bij NSCLC te verkennen.
Doel van het onderzoek
Primaire doel:
Het evalueren van de werkzaamheid van encorafenib + binimetinib bij behandeling
naive en al eerder behandelde patiënten met BRAFV600E-gemuteerd NSCLC, gemeten
aan de hand van ORR.
Secondaire doelen:
1. Het evalueren van de werkzaamheid van encorafenib + binimetinib bij
behandeling naive en al eerder behandelde patiënten met BRAFV600E-gemuteerd
NSCLC, gemeten aan de hand van DOR, DCR, PFS en tijd tot respons (TRR).
2. Het evalueren van de werkzaamheid van encorafenib + binimetinib bij
behandeling naive en al eerder behandelde patiënten met BRAFV600E-gemuteerd
NSCLCmet betrekking tot OS.
3. Het evalueren van de werkzaamheid en verdraagbaarheid van encorafenib +
binimetinib bij behandeling naive en al eerder behandelde patiënten met
BRAFV600E-gemuteerd NSCLC.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, multicenter, niet-gerandomiseerd, fase 2 onderzoek om de
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid te bepalen van encorafenib (450 mg
oraal eenmaal daags) in combinatie met binimetinib (45 mg oraal tweemaal daags)
bij patiënten met BRAFV600E-mutant gemetastaseerde NSCLC. Hoewel zeer zeldzaam
in NSCLC, zijn patiënten met andere V600 Klasse 1 BRAF-mutaties (bijv. K of D)
ook toegestaan. Ongeveer 117 patiënten die ofwel niet eerder zijn behandeld, OF
die 1) eerstelijnsbehandeling hebben gekregen met standaard op platinahoudende
chemotherapie, OF 2) eerstelijnsbehandeling met een anti-PD-1 / PD-L1-remmer
die alleen is gegeven of in combinatie met platinahoudende chemotherapie, of in
combinatie met immunotherapie (bijv. ipilimumab) met of zonder op platina
gebaseerde chemotherapie zullen worden enrolled. De behandeling zal worden
toegediend in cycli van 28 dagen (± 3 dagen) en zal doorgaan totdat de patiënt
voldoet aan de protocol-gedefinieerde criteria voor het stoppen van de
behandeling. Zodra de patiënt stopt met de onderzoeksbehandeling, eindigt de
behandelperiode en komt de patiënt in de follow-up-periode voor veiligheid,
daaropvolgende antikankerbehandeling, ziektestatus en overlevingsstatus.
Studieparticipatie, inclusief follow-up na de behandeling, zal naar verwachting
ongeveer 12-18 maanden per individuele patiënt bedragen.
Het einde van de studie vindt plaats 2 jaar na de start van de behandeling van
de laatst ingeschreven patiënt of het moment waarop alle patiënten zijn
overleden of hun toestemming hebben ingetrokken of verloren zijn gegaan voor
follow-up, afhankelijk van wat zich het eerste voordoet. Aan het einde van het
onderzoek zal de toegang tot de onderzoeksbehandeling worden verleend in
overeenstemming met de toepasselijke regelgeving en vereisten voor alle
patiënten die niet hebben voldaan aan de protocol-gedefinieerde criteria voor
het stoppen van de behandeling.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De onderzoeksbehandeling met encorafenib en binimetinib wordt door de patiënt zelf oraal toegediend, zonder dat rekening hoeft te worden gehouden met eten. Per cyclus van 28 dagen (± 3 dagen) krijgen patiënten: • Encorafenib: 450 mg (6 × capsule van 75 mg) eenmaal daags • Binimetinib: 45 mg (3 × tablet van 15 mg) tweemaal daags Alternatieve startdoses kunnen ook worden verkend op basis van de veiligheid van het combinatieregime. Voor afzonderlijke patiënten kan de dosis onderzoeksmiddel indien nodig worden verlaagd of onderbroken op basis van in het protocol gedefinieerde aanpassingen van de behandeling.
Inschatting van belasting en risico
De combinatie van encorafenib + binimetinib kan bijwerkingen veroorzaken.
De meest waarschijnlijke bijwerkingen van encorafenib (komen voor bij meer dan
20 op de 100 proefpersonen) zijn:
• Verminderde eetlust
• Diarree
• Slaapproblemen
• Droge huid
• Vermoeid gevoel
• Koorts
• Haaruitval
• Hoofdpijn
• Jeuk
• Spierpijn of gewrichtspijn
• Misselijkheid
• Pijn, waaronder in de armen, benen en rug
• Rood worden, zwelling, gevoelloosheid en afschilferen op handpalmen en
voetzolen (hand-voet-huidreactie)
• Huiduitslag, waaronder roodheid, jeuk, netelroos en bulten op de huid
• Kleine, rode bultjes op de huid
• Verdikking van buitenste laag van de huid
• Tintelen, verdoofd gevoel of abnormale gevoeligheid voor pijn of aanraking en
zenuwpijn
• Braken
• Zwak gevoel
In patiënten behandeld met binimetinib, de meest waarschijnlijke bijwerkingen
(bij meer dan 20 op de 100 proefpersonen) zijn:
• Verandering van het lichtgevoelige gedeelte van de achterkant van het oog die
uw gezichtsvermogen kan aantasten, met bijvoorbeeld troebel of niet goed zien
• Vermoeidheid
• Huiduitslag, acne of huidirritatie zoals roodheid, bultjes, droogheid of jeuk
• Zwelling in buik, armen, benen, handen, voeten of gezicht
• Spierspasmen, spierpijn of -ontsteking
Bijwerkingen bij kankerpatiënten die worden behandeld met encorafenib in
combinatie met binimetinib kunnen ook de hieronder beschreven bijwerkingen zijn:
Meest waarschijnlijke bijwerkingen (bij meer dan 20 van de 100 proefpersonen):
• Wijziging van het lichtgevoelige deel van de achterkant van het oog dat uw
gezichtsvermogen kan beïnvloeden
• Verhoging van een laboratoriumtestresultaat voor creatinefosfokinase (een
enzym in het bloed) dat kan wijzen op spierontsteking of -beschadiging
Minder waarschijnlijke bijwerkingen (10-20 van de 100 proefpersonen):
• Zwelling van of schade aan het lichtgevoelige deel van het oog of verminderd
gezichtsvermogen
De meeste van deze toxiciteiten waren over het algemeen omkeerbaar en
behandelbaar door standaard medische zorg,
dosisaanpassingen of stopzetting.
Ook kunnen de onderzoeksprocedures gepaard gaan met risico's en ongemakken.
Daarnaast kunnen het studiegeneesmiddel, de
onderzoeksprocedures en de combinatie hiervan tot nog onbekende risico's leiden.
De sponsor is van mening dat de bijwerkingen en de last van deelname evenredig
zijn, gelet op de positieve effecten die deelname aan het onderzoek kan hebben
op de progressie van de ziekte van de patiënt en verminderde bijwerkingen
vergeleken met dabrafenib + trametinib.
Algemeen / deelnemers
East 42nd Street 235
New York 6721 AH
US
Wetenschappers
East 42nd Street 235
New York 6721 AH
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen om toegelaten te kunnen
worden tot de studie:
1. In staat om geschreven informed consent te geven. Volwassen patiënten onder
voogdij mogen deelnemen als lokale regelgeving dit toe staan met toestemming
van zijn/haar wettelijk erkend voogd. Alle lokale regelgeving omtrent patiënten
onder voogdij moet worden gevolgd.
2. Leeftijd >= 18 jaar op het moment van informed consent.
3. Histologische bevestiging van de diagnose van NSCLC die op dit moment
stadium IV betreft (M1a, M1b, M1c- volgens AJCC 8e editie).
4. Aanwezigheid van de BRAFV600E mutatie in tumorweefsel of bloed (bijv,
genetische testen), zoals eerder aangetoond door een lokale laboratoriumtest.
Andere klasse 1 BRAFv600-mutaties (bijv. K of D) zijn toegestaan na voorafgaand
overleg met de Sponsor.
5. De onderzoeker moet voorafgaand aan de toelating tot de studie verkrijgen
dat de patiënt voldoende tumorweefsel beschikbaar heeft om in te dienen bij het
centrale laboratorium om de BRAFV600E-mutatiestatus te bevestigen.
6. Patiënten die ofwel behandeling naïef zijn (bijv. geen eerdere systemische
therapie voor gevorderde/ gemetastaseerde ziekte), of die de volgende
behandeling hebben ontvangen 1) eerstelijns platinahoudende chemotherapie of 2)
eerstelijnsbehandeling met een anti-PD-1/ PD-L1-remmer die alleen of in
combinatie met een platinahoudende chemotherapie is gegeven, of in combinatie
met immunotherapie (bijvoorbeeld ipilimumab) die alleen of in combinatie met
een platinahoudende chemotherapie
7. Aanwezigheid van meetbare ziekte op basis van RECIST v1.1.
8. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
9. Adequate beenmerg functie gekenmerkt door het volgende bij screening:
a. ANC >= 1.5 × 109/L;
b. Bloedplaatjes >= 100 × 109/L;
c. Hemoglobine >= 8.5 g/dL (met of zonder bloedtransfusies).
10. Adequate lever- en nierfunctie gekenmerkt door het volgende bij screening:
a. Totale bilirubine <= 1.5 × ULN
b. ALT en AST <= 2.5 × ULN, or <= 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastases;
c. Serum creatinine <= 1.5 × ULN; of berekende creatinine klaring
>= 50 mL/min middels de Cockcroft-Gault formule; of geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid > 50 mL/min/1.73m2.
11. In staat om orale medicatie in te slikken, vast te houden en te absorberen.
12. Bereidheid en het vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken,
behandelplan, laboratoriumtesten en andere studieprocedures.
13. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatief
serum-β-HCG-testresultaat hebben.
14. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen
anticonceptiemethoden te gebruiken die zeer effectief of aanvaardbaar zijn en
geen eicellen doneren vanaf screening tot 30 dagen na de laatste dosis van de
studiemedicatie.
15. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om anticonceptiemethoden te
gebruiken die zeer effectief of aanvaardbaar zijn en om geen sperma te doneren
vanaf screening tot 90 dagen na de laatste dosis van de studiemedicatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in
aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
1. Patiënten waarbij een van de volgende mutaties is gedocumenteerd:
EGFR-mutatie, ALK-fusie oncogeen of ROS1-herrangschikking.
2. Patiënten die meer dan 1 eerdere lijn van systemische therapie hebben
gekregen in de
geavanceerde/ gemetastaseerde setting. Eerdere therapieën kunnen worden bekeken
met de Array Medical Monitor.
3. Eerdere behandeling met een BRAF-remmer (bijv. Dabrafenib, vemurafenib,
XL281 / BMS-908662, etc.), of een MEK-remmer (bijv. Trametinib, cobimetinib,
selumetinib, RDEA119, enz.) voorafgaand aan screening en enrollment.
4. Gebruik van anti-kanker medicijnen of onderzoeksgeneesmiddelen binnen de
volgende intervallen vóór de eerste toediening van de studiemedicatie:
a. <= 14 dagen voor chemotherapie, gerichte behandeling met kleine moleculen,
bestralingstherapie, immunotherapie of antineoplastische biologische therapie
(bijv. Erlotinib, crizotinib, bevacizumab, enz.).
b. <= 14 dagen of 5 halfwaardetijden (minimaal 14 dagen) voor
onderzoeksgeneesmiddelen of
onderzoeksapparaten. Voor onderzoeksmiddelen met lange halfwaardetijden (bijv.>
5 dagen),
enrollment vóór de vijfde halfwaardetijd vereist goedkeuring van de medische
toezichthouder.
c. De palliatieve bestralingstherapie moet 7 dagen vóór de eerste dosis studie
behandeling volledig zijn afgerond.
5. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan (bijvoorbeeld een
intramurale procedure met regionale of algehele anesthesie) <= 6 weken
voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
6. Patiënt is niet hersteld tot <= Graad 1 van toxische effecten van een eerdere
therapie en/ of complicaties van een eerdere chirurgische ingreep voordat de
onderzoeksbehandeling wordt gestart.
7. Huidig gebruik van een verboden medicatie (inclusief kruidenmedicijnen,
supplementen of voedingsmiddelen) of gebruik van een verboden medicatie <= 1
week voor de start van de onderzoeksbehandeling.
8. Aantasting van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van
een orale onderzoeksbehandeling significant kan beïnvloeden (bijvoorbeeld
ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree, malabsorptiesyndroom,
resectie van de dunne darm).
9. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante hart- en
vaatziekten, waaronder een van de volgende:
a. Voorgeschiedenis van acuut myocardiaal infarct, acute coronaire syndromen
(inclusief
onstabiele angina, coronaire arterie bypass, coronaire angioplastie of
stentvorming)
<= 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling;
b. Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (New York Heart
Association
Graad >= 2);
c. LVEF <50% zoals bepaald door MUGA of ECHO;
d. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als persistente systolische
bloeddruk
>= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mmHg ondanks optimale therapie;
e. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante
hartritmestoornissen (inclusief
ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale
supraventriculaire
tachycardie);
f. Drievoudig gemiddelde baseline QTcF-interval >= 480 ms of een
voorgeschiedenis van verlengde QT syndroom.
10. Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire gebeurtenissen
<= 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
Voorbeelden omvatten voorbijgaande ischemische aanvallen, cerebrovasculaire
accidenten, hemodynamisch significante (dat wil zeggen massieve of
sub-massieve) diep-veneuze trombose of longembolie.
11. Voorgeschiedenis of huidig bewijs van RVO of actuele risicofactoren voor
RVO (bijvoorbeeld ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie,
voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen);
geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte.
12. Gelijktijdige neuromusculaire stoornis die is geassocieerd met het
potentieel van verhoogd CK (bijvoorbeeld inflammatoire myopathieën,
spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
13. Bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis of geschiedenis van
interstitiële longziekte.
14. Bewijs van HBV- of HCV-infectie.
15. Bekende voorgeschiedenis van een positieve test voor HIV of AIDS. Testen
op HIV moet worden uitgevoerd op locaties waar lokaal een mandaat is vereist.
16. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
17. Patiënten met symptomatische hersenmetastasen, leptomeningeale ziekte of
andere actieve CZS-metastasen komen niet in aanmerking.
18. Gelijktijdige of eerdere andere maligniteiten binnen 2 jaar na start van de
studie, behalve curatief behandelde basale of squameuze cel huidkanker,
prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoma in situ van de cervix, de
ziekte van Bowen en Gleason kanker <= 6 prostaatkanker. Patiënten met een
geschiedenis van andere curatief behandelde kankers moet worden beoordeeld met
de Sponsor voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
19. Bekende gevoeligheid of contra-indicatie voor elk bestanddeel van de
onderzoeksbehandeling (binimetinib en encorafenib) of de hulpstoffen ervan.
20. Zwangerschap of borstvoeding of patiënten die van plan zijn zwanger te
worden tijdens de duur van het onderzoek.
21. Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening
(en) of laboratoriumafwijkingen die het risico van deelname aan de studie of de
onderzoeksbehandeling toediening kunnen verhogen of die de interpretatie van
studieresultaten kunnen beïnvloeden en, naar het oordeel van de onderzoeker, de
patiënt een niet geschikte kandidaat voor de studie zou maken.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-000417-37-NL |
| CCMO | NL70221.031.19 |