Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512222-28-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Totale onderzoeksprogramma:Het algemene doel van het totale onderzoeksprogramma is de klinische uitkomst van patiënten met een…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Zenuwstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Totale onderzoeksprogramma:
- Percentage patiënten met totale resectie
Stratum 1:
-Progressie vrije overleving (PFS) vanaf de dag van randomisatie tot de dag van
het event gedefinieerd als progressie of overlijden ongeacht doodsoorzaak.
Stratum 2:
Aantal responders op chemotherapie. Objectieve respons op chemotherapie gemeten
op basis van SIOP-E Neuro imaging richtlijnen.
Stratum 3:
-Progressie vrije overleving (PFS) vanaf de dag van randomisatie tot de dag van
het event gedefinieerd als progressie of overlijden ongeacht doodsoorzaak.
Secundaire uitkomstmaten
Totale onderzoeksprogramma:
-Percentage patiënten met re-operatie.
Stratum 1:
-Effectiviteit van behandeling per moleculaire subgroep.
-Overall overleving (OS) gemeten vanaf de dag van randomisatie tot de dag van
overlijden ongeacht de doodsoorzaak.
-Kwaliteit van Leven (QoS)
-Neuropsychologische uitkomst
-Neuro-endocriene uitkomst (neuro-endocriene late effecten)
-Korte en lange termijn veiligheid: 'adverse events'
Stratum 2:
-Overeenkomst van centrale en lokale radiologische review van de effectiviteit
van chemotherapie na de operatie.
-Effectiviteit van behandeling per moleculaire subgroep.
-Overall overleving (OS) gemeten vanaf de dag van randomisatie tot de dag van
overlijden ongeacht de doodsoorzaak.
-Progressie vrije overleving (PFS) vanaf de dag van randomisatie tot de dag van
het event gedefinieerd als progressie of overlijden ongeacht doodsoorzaak.
-Kwaliteit van Leven (QoS)
-Neuropsychologische uitkomst
-Neuro-endocriene uitkomst (neuro-endocriene late effecten)
-Korte en lange termijn veiligheid: 'adverse events'
Exploratieve uitkomstmaten:
- Event vrije overleving voor patiënten met een boost van de radiotherapie.
- Toxiciteit in de subgroep van patiënten die een boost van de radiotherapie
krijgen.
Stratum 3:
-Effectiviteit van behandeling per moleculaire subgroep.
-Overall overleving (OS) gemeten vanaf de dag van randomisatie tot de dag van
overlijden ongeacht de doodsoorzaak.
-Radiotherapie vrije overlevingspercentage
-Kwaliteit van Leven (QoS)
-Neuropsychologische uitkomst
-Neuro-endocriene uitkomst (neuro-endocriene late effecten)
-Korte en lange termijn veiligheid: 'adverse events'
Exploratieve uitkomstmaten:
-Farmacokinetiek voor valproaat
Achtergrond van het onderzoek
Ependymomen behoren tot de meest voorkomende maligne hersentumoren bij kinderen
en adolescenten. De prognose, met name in jonge kinderen, is slecht en een
effectieve behandeling vinden is moeilijk omdat de helft van alle kinderen met
een ependymoom jonger is dan 5 jaar. De prognose bij recidief is eveneens
somber.
De histologische gradering van het ependymoom is niet consistent en bovendien
is er binnen het meest toegepaste systeem van gradering (WHO) controverse over
de verschillende varianten van ependymoom.
Er zijn momenteel geen betrouwbare prognostische biologische markers voor
ependymoom. Bovendien is de rol van histologische en moleculaire subtypes bij
de bepaling van de prognose controversieel. Meer onderzoek naar prognostische
markers en therapeutische targets is noodzakelijk.
De 5-jaars progressie vrije overleving voor ependymoom varieert in
verschillende studies tussen de 23 en 74%, terwijl de sterfte onder kinderen
met een ependymoom uitkomt op ongeveer 40%. Dit is met name zo in patiënten met
een incomplete resectie. Een aantal prognostische factoren zijn geïdentificeerd
in eerdere studies, waarbij de mate van resectie beschouwd werd als de meest
consistente prognostische factor bij kinderen met een ependymoom: een resttumor
na operatie geeft een slechtere prognose.
Er zijn studies gedaan waarbij patiënten aan een her-operatie werden
blootgesteld om alsnog te komen tot een totale resectie van de tumor.
Dergelijke her-operaties lijken weliswaar haalbaar en effectief maar zouden bij
voorkeur op geleide van de aanbevelingen van een expertpanel uitgevoerd moeten
worden.
Het is een algemeen aanvaard idee dat na een operatie nog adjuvante therapie
moet volgen, zelfs als complete resectie is bereikt. Maar er zijn binnen Europa
verschillen in de post-operatieve benaderingen.
Het SIOP Ependymoma II protocol wil voorzien in een gestandaardiseerde Europese
benadering.
Historisch heeft de standaard adjuvante therapie in oudere kinderen bestaan uit
bestraling van de 'planning target volume' (PTV) met 54 Gy in 30 fracties.
Tegenwoordig wordt 59.4 gy in 33 fracties aanbevolen.
In jonge kinderen met een hersentumor wordt al sinds de jaren '90 van de vorige
eeuw chemotherapie toegepast om bestraling uit te stellen of zelfs te voorkomen
en daarmee zo veel mogelijk het cognitieve vermogen te behouden.
In de laatste jaren is niet veel vooruitgang meer geboekt in de prognose voor
kinderen met een ependymoom. Bovendien heeft de focus van onderzoek naar
prognostische factoren in de oncologie zich verplaatst van klinische en
histologische naar moleculaire en celbiologische factoren.
Recente ontwikkelingen in chirurgische en radiotherapeutische technieken en in
moleculaire diagnostiek maken een her-evaluatie van de huidige standaard
behandelingen voor kinderen met een ependymoom noodzakelijk.
Dit onderzoeksprogramma wil de moleculaire aspecten van tumorgenese van
ependymoom nader onderzoeken. Daarnaast wordt de hypothese getoetst dat door
een verbeterde risicostratificatie op basis van én klinische én biologische
variabelen ook de prognose beter ingeschat kan worden. Dit onderzoeksprogramma
voorziet verder in onderzoek naar nieuwe prognostische en predictieve
biomarkers en zal daarbij een recent nieuw voorstel voor een histologisch
graderingssysteem nader toetsen.
Door het instellen van nationale committees voor de review van de
neurochirurgie en de beeldvorming, en advisering over eventuele her-operatie en
doorverwijzing daarvoor wordt getracht het percentage patiënten met een totale
resectie van de tumor boven de 50% te krijgen. Monitoring van de patiënten op
verhoogd risico op neurologische schade krijgt extra aandacht.
Het protocol wil voorzien in verschillende behandelingen voor patiënten met
verschillende leeftijden, tumorlocaties en post-operatieve status. Voor elke
behandelgroep zal een gerandomiseerde vraag worden gesteld. Patiënten die niet
in aanmerking komen voor behandeling volgens één van de behandelgroepen zullen
geïncludeerd worden in een observationele registratie.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512222-28-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Totale onderzoeksprogramma:
Het algemene doel van het totale onderzoeksprogramma is de klinische uitkomst
van patiënten met een ependymoom te verbeteren door de stagering en de
standaard behandeling te verbeteren en te harmoniseren en door meer kennis te
vergaren over de onderliggende biologie.
Dit onderzoeksprogramma zal nieuwe strategieën voor diagnose (centrale review
van pathologie en beeldvorming) en therapeutische behandeling evalueren om in
de toekomst eenduidige aanbevelingen te kunnen doen.
Patiënten zullen worden ingedeeld in verschillende behandelgroepen op basis van
leeftijd, tumorlocatie en post-operatieve status na de initiële operatie. Voor
elke behandelgroep is er een gerandomiseerde studie om voorgestelde nieuwe
therapeutische strategieën te evalueren.
Stratum 1, patiënten zonder meetbare restziekte en ouder dan 12 maanden en
jonger dan 22 jaar :
Deze patiëntengroep die na de operatie adjuvant wordt bestraald, bereikt een
5-jaars progressie vrije overleving van ongeveer 60%. Bovendien is de
overleving na relapse zeer slecht. Het is in deze patiëntengroep noodzakelijk
het optreden van relapse zo veel als mogelijk uit te stellen. Het doel van het
onderzoek in dit stratum is de klinische impact van een 16-weekse
onderhoudsbehandeling met chemotherapie (na resectie en standaard
radiotherapie) te evalueren. Chemotherapie bestaat uit VEC en CDDP.
Stratum 2: patiënten ouder dan 12 maanden en jonger dan 22 jaar met inoperabele
restziekte:
Het doel van het onderzoek in dit stratum is het effect van toegevoegd HD-MTX
aan de bestaande frontline chemotherapie te evalueren. Dit kan leiden tot het
inzicht dat het effect van HD-MTX in toekomstige fase III nader moet worden
onderzocht ofwel dat het gebruik van HD-MTX bij infants met een ependymoom
mogelijk teruggeschroefd zou moeten worden en nieuwe therapieën moeten worden
gezocht.
Patiënten met inoperabele resttumor na frontline therapie krijgen een extra
boost bestraling op de tumor. Veiligheid van deze boost wordt ook geëvalueerd.
Stratum 3: patiënten jonger dan 12 maanden of patiënten die niet in aanmerking
komen voor radiotherapie:
Het doel van het onderzoek in dit stratum is om het effect van een toegevoegde
HDAC inhibitor aan de standaard chemotherapie te evalueren. Daarbij wordt het
risico op medicijn resistentie zoveel mogelijk geminimaliseerd terwijl de
intensiteit van de behandeling wordt gemaximaliseerd.
Onderzoeksopzet
Het totale onderzoekprogramma is bedoeld voor patiënten jonger dan 22 jaar en
met diagnose ependymoom.
Pre- en postoperatieve beeldvorming zal centraal worden gereviewed om de
compleetheid van de resectie vast te stellen.
Centrale review van de pathologie wordt ingezet om de histologische diagnose te
bevestigen. Bepaalde biologische markers zullen prospectief worden bepaald voor
een evaluatie van subgroepen. Andere biologische parameters zullen geëvalueerd
worden in het collaboratief BIOMECA project.
Na operatie en centrale review krijgen patiënten, indien mogelijk, een
her-operatie aangeboden. Afhankelijk van de uitkomst van de initiële operatie
(resttumor vs geen resttumor), van leeftijd en van of de patiënt in aanmerking
komt voor radiotherapie kan de patiënt in 1 van de 3 strata worden geïncludeerd.
Stratum 1 is een gerandomiseerde fase III studie voor patiënten ouder dan 12
maanden en jonger dan 22 jaar met complete resectie van de tumor. Patiënten
worden gerandomiseerd naar 2 armen: radiotherapie al of niet gevolgd door
onderhoudschemotherapie (16 weken chemotherapie met VEC-CDDP).
Stratum 2 is een gerandomiseerde fase II studie voor patiënten ouder dan 12
maanden en jonger dan 22 jaar met inoperabele resttumor na operatie. Deze
patiënten worden gerandomiseerd naar frontline chemotherapiebehandeling met VEC
óf VEC met HD-MTX. Hierna volgt een eventuele her-operatie, radiotherapie en
als er onder frontline chemotherapie geen progressie optrad,
onderhoudschemotherapie. Patiënten met inoperabele rest na frontline
chemotherapie krijgen nog een extra boost (8 Gy) radiotherapie op de tumor.
Stratum 3 is een gerandomiseerde fase II studie voor patiënten jonger dan 12
maanden of patiënten die niet in aanmerking komen voor bestraling. Patiënten
worden gerandomiseerd naar een behandeling van chemotherapie mét of zonder een
HDAC inhibitor (valproaat).
De Registry is opgezet als een observationele studie en bedoeld voor patiënten
die niet voldoen aan de inclusiecriteria van 1 van de 3 interventie studies.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Stratum 1: onderhoudschemotherapie, 16 weken VEC-CDDP Stratum 2: HD-MTX naast standaard frontline chemotherapie met VEC Stratum 3: HDAC-inhibitor (valproaat) naast standaard chemotherapieschema
Inschatting van belasting en risico
Stratum 1:
Patiënten die worden ingeloot voor de arm met aanvullende
onderhoudschemotherapie zullen gedurende 16 weken, op 15 verschillende dagen
therapie toegediend krijgen. Hiertoe blijven ze 1 tot 3 dagen in het
ziekenhuis. Meestal wordt middels een kleine operatie een Port-a-cath geplaatst
voor de toediening van de medicatie.
Stratum 2:
Patiënten die worden ingeloot voor de arm met HD-MTX zullen op 3 momenten een
extra infuus krijgen. Hiertoe blijven ze 3 keer minimaal 24 uur extra in het
ziekenhuis. In totaal duurt de behandeling met frontline chemotherapie hierdoor
2 weken langer dan voor de arm zonder HD-MTX
Stratum 3:
Patiënten die worden ingeloot voor de arm met valproaat moeten in een periode
van 56 weken 2-maal daags valproaat innemen. Na die 56 weken krijgen de
patiënten nóg 1 jaar lang valproaat.
Alle patiënten die deelnemen aan het protocol zullen gevraagd worden op een
aantal tijdstippen (max. 4) een aantal vragenlijsten over kwaliteit van leven
in te vullen.
Algemeen / deelnemers
rue Laennec 28
Lyon 69008
FR
Wetenschappers
rue Laennec 28
Lyon 69008
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
OVERALL PROGRAMMA: • Hoofdverblijf in een van de deelnemende landen. • Leeftijd <22 jaar bij diagnose. • Histologisch gediagnosticeerd intracranieel of spinaal, lokaal of metastatisch, ependymoom volgens lokale patholoog (alle WHO-graden) inclusief: myxopapillair ependymoma, ependymoma (papillair, clear-cell en tanycytisch), ependymoom RELA fusie positief of anaplastisch ependymoom. • Sturen aan nationaal referentie pathologie centrum van FFPE tumorweefsel blokken. • Schriftelijke toestemming ('staging') voor verzamelen en doorsturen van lichaamsmateriaal. • Alle patie*nten en/of ouders of wettelijke voogden moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan het protocolschema en akkoord gaan met ondertekening van een schriftelijke gei*nformeerde toestemming. • Patie*nt moet zijn aangesloten bij een Social Security System in landen waar dit verplicht is.STRATUM 1: • Leeftijd >12 maanden en <22 jaar bij inclusie in de studie. • Geen meetbaar residueel ependymoom gebaseerd op centrale neuroradiologische review Dit bevat: R0: Geen tumor residu op postoperatieve MRI in overeenstemming met het neurochirurgisch rapport. R1: Geen tumor residu op MRI maar beschrijving van een kleine residuele tumor door de neurochirurg. R2: Klein tumor residu op de MRI met een maximale diameter van minder dan 5 mm in elke richting. • Nieuw gediagnosticeerd intracraniaal ependymoom van WHO-klasse II-III, bevestigd door een centrale pathologische review. • Geen metastase op spinale MRI en op CSF cytologie assessments. • Geen eerdere radiotherapie. • Geen eerdere chemotherapie. • Geen co-existente niet-verband houdende ziekte op het tijdstip van de studieinvoer die de patie*nt niet in staat zou stellen om chemotherapie te ontvangen. • Geen medische contra-indicatie voor radiotherapie en chemotherapie. • Geen tekenen van infectie. • Voldoende beenmerg, lever- en nierfunctie (gedetailleerd in protocol). • Postmenarcheal meisje, niet zwanger of borstvoeding gevend en met een negatieve beta-HCG zwangerschapstest vo*o*r het begin van de studie. • Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd en die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken voor de duur van hun behandeling en 6 maanden na de voltooiing van hun behandeling. • Patie*nten en/of hun ouders/wettelijke voogden moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan , laboratoriumtests en andere studie -procedures van het stratum 1. • Schriftelijk informed consent (stratum 1). • Patie*nt moet zijn aangesloten bij een Social Security System in landen waar dit verplicht is.STRATUM 2: • Leeftijd > 12 maanden en < 22 jaar bij inclusie in de studie. • Residueel niet heroperabel meetbaar ependymoom gebaseerd op centrale neuroradiologische review waar: - R3: Tumor residu dat in 3 vlakken kan worden gemeten. - R4: Grootte van de residuele tumor verschilt niet van de preoperatieve status (bijvoorbeeld na biopsie). • Nieuw gediagnosticeerd intracraniaal ependymoom van WHO-klasse II-III, bevestigd door een centrale pathologische review. • Geen metastase op spinale MRI en op CSF cytologie assessments. • Geen eerdere radiotherapie. • Geen eerdere chemotherapie. • Geen co-existente niet-verband houdende ziekte op het tijdstip van de studieinvoer die de patie*nt niet in staat zou stellen om chemotherapie te ontvangen. • Geen medische contra-indicatie voor radiotherapie en chemotherapie. • Geen tekenen van infectie. • Voldoende beenmerg, lever- en nierfunctie (gedetailleerd in protocol). • Postmenarcheal meisje, niet zwanger of borstvoeding gevend en met een negatieve beta-HCG zwangerschapstest vo*o*r het begin van de studie. • Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd en die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken voor de duur van hun behandeling en 6 maanden na de voltooiing van hun behandeling. • Patie*nten en/of hun ouders/wettelijke voogden moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere studie -procedures van het stratum 1. • Schriftelijk informed consent (stratum 2). • Patie*nt moet zijn aangesloten bij een Social Security System in landen waar dit verplicht is.STRATUM 3: • Kinderen jonger dan 12 maanden ten tijde van inclusie in de studie of een patie*nt die niet in aanmerking komt om radiotherapie te ontvangen wegens leeftijd bij diagnose, tumorlocatie of kliniek /ouder besluit en volgens nationale criteria. • Nieuw gediagnosticeerd intracraniaal ependymoom van WHO-klasse II-III, bevestigd door een centrale pathologische review. • Voldoende beenmerg, lever- en nierfunctie (gedetailleerd in protocol). • Geen eerdere chemotherapie. • Geen eerdere radiotherapie. • Geen co-existente niet-verband houdende ziekte op het tijdstip van de studieinvoer die de patie*nt niet in staat zou stellen om chemotherapie te ontvangen. • Geen medische contra-indicatie voor radiotherapie en chemotherapie. • Geen tekenen van infectie. • Patie*nten en/of hun ouders/wettelijke voogden moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan , laboratoriumtests en andere studie -procedures van het stratum 1. • Schriftelijk informed consent (stratum 3). • Patie*nt moet zijn aangesloten bij een Social Security System in landen waar dit verplicht is.OBSERVATIESTUDIE • Patienten die niet eligible zijn voor e*e*n van de 3 interventiestudies of die weigeren zich te houden aan de daaraan gerelateerde specificaties in het protocol • Hoofdverblijf in een van de deelnemende landen. • Leeftijd <22 jaar bij diagnose. • Histologisch gediagnosticeerd intracranieel of spinaal, lokaal of metastatisch, ependymoom volgens lokale patholoog (alle WHO-graden) inclusief: myxopapillair ependymoma, ependymoma (papillair, clear-cell en tanycytisch), ependymoom RELA fusie positief of anaplastisch ependymoom, bevestigd door centrale pathologie review, • Alle patie*nten en/of hun ouders of verzorgers moeten schriftelijke informatie ontvangen. Instemming van het kind, indien van toepassing, en schriftelijke toestemming van ouders of verzorgers wordt verkregen conform instituuts/nationale richtlijnen.*pA* HA*{a*®**^
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusie criteria voor het onderzoeksprogramma: - Patient met subependymoom en ependymoblastoom. - Primaire diagnose voorafgaand aan startdatum SIOP Ependymoma II (29 April 2015)Exclusion criteria for interventie strata 1,2, en 3: - Een tumor anders dan een primair intracranieel ependymoom, - Patie*nten met WHO graad I ependymoom inclusief myxopapillair variant, - Patie*nten met ruggenmerg als locatie van de primaire tumor, - Deelname aan een andere studie naar behandeling van ependymoom, - Gelijktijdige behandeling met andere antitumormiddelen, - Niet in staat chemotherapie te verdragen, - Niet in staat intraveneuze hydratatie te verdragen, - Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratorium afwijkingen die het risico bij deelname aan de studie of toediening van de medicatie kunnen verhogen of die, naar het oordeel van de onderzoeker, kunnen interfereren met de interpretatie van studie resultaten, - Pre-existente mucositis, maagzweer,ontstekingsziekte van de darm, ascites, or pleuravocht, - Contra-indicatie voor e*e*n van de IMPs uit het bedoelde stratum gebruikt volgens de SmPCs,Extra exclusie criterium voor stratum 1 en 2: - Patie*nt voor wie beeldvorming RX blijft ondanks alle inspanningen om een duidelijke MRI(-conclusie) te maken.Extra exclusie criteria voor stratum 3: - Vooraf bestaande ernstige lever- of nierschade, - Ernstige epilepsie in de directe familie, broers en zussen, - Aanwezigheid van voorheen nog niet gediagnosticeerde mitochondriale aandoeningen, gedetecteerd tijdens screening voor deze trial, - Verhoogd ammonium in het bloed, >= 1.5 x bovengrens van normaal - Verhoogd lactaat in het bloed, >= 1.5 x bovengrens van normaal Exclusie criteria observatiestudie: - Tumor anders dan primair ependymoom - Patient met subependymoom en ependymoblastoom - Primaire diagnose voorafgaand aan startdatum SIOP Ependymoma II (29 April 2015)%I*_e**<*^
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-512222-28-00 |
| EudraCT | EUCTR2013-002766-39-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02265770 |
| CCMO | NL46088.041.19 |